研究表明，某些癌症是如何中和T细胞，从而破坏免疫系统，帮助肿瘤生长的
当癌症在人体内发生时，肿瘤细胞开始迅速生长、分裂并最终扩散。但是，是什么使这些新生的肿瘤细胞能够避开人体的免疫系统呢?人体的免疫系统是用来识别和抵御这种缺陷细胞的攻击的。这个长期困扰科学家们的问题的答案，可能是解锁更有效的癌症治疗方法的关键——这种疗法可以使肿瘤的颠覆性活动失效，让免疫系统发挥作用。
现在，一个由哈佛医学院的研究人员领导的团队发现了一种方法肿瘤细胞会关闭免疫系统，让肿瘤不受抑制地生长。这项研究主要在小鼠身上进行，并于9月29日发表在科学，显示肿瘤细胞随着一种特殊的突变释放出一种化学物质代谢物，在附近减弱免疫细胞从而降低了它们的杀戮能力癌症细胞。
这些发现揭示了肿瘤如何使免疫系统失活的关键细节，并强调了肿瘤代谢物在这一过程中的作用。结果也指出了肿瘤周围区域的重要作用肿瘤微环境戏剧中肿瘤生长．
如果通过进一步的研究，这些结果可能最终帮助科学家开发出更好、更有针对性的治疗方法，来治疗由这种机制推动的癌症。
HMS Blavatnik研究所细胞生物学教授、资深作者Marcia Haigis说:“我们的研究强调了这种癌症中的免疫成分，这在以前没有得到充分认识。”“我们现在知道，肿瘤细胞产生的代谢物可以影响附近的免疫细胞，使周围环境对癌症的敌意降低。”
引发癌症
在过去的15年里，海吉斯实验室一直在研究引发癌症的机制，包括帮助癌细胞生存和生长的肿瘤代谢物。这项研究将Haigis和他的同事引向了免疫系统，免疫系统通过将免疫细胞送到肿瘤微环境中杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长。但是肿瘤和免疫细胞究竟是如何相互作用的呢?为什么某些肿瘤能躲过免疫攻击，而另一些却不能?
Haigis说:“我们对了解代谢物是如何介导肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用非常感兴趣。”
科学家们决定将他们的工作重点放在具有异柠檬酸脱氢酶基因突变的肿瘤上IDH．IDH突变发生在大约3.5%的癌症中包括神经胶质瘤等实体癌和急性髓系白血病等血癌。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质瘤有IDH突变。携带这种突变的肿瘤细胞会分泌d -2-羟基戊二酸(D-2HG)，这是一种在人体中通常含量不高的代谢物。
先前的研究表明，D-2HG通过改变肿瘤细胞的遗传途径，将其永久地转化为更具侵略性、快速分裂的状态，从而帮助肿瘤细胞生长。然而，很少有研究调查D-2HG如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括CD8+ T细胞，这种免疫细胞释放称为颗粒酶的蛋白质和其他称为细胞因子的免疫化学物质来杀死癌细胞。
Haigis解释说:“我们对这幅图的了解并不完整，因为大部分注意力都集中在了解这种代谢物是如何直接影响癌细胞的，而它对周围细胞的影响却很少被探索。”
在这项新研究中，研究生兼第一作者Giulia napolangelo在小鼠模型中进行了一系列实验，以阐明D-2HG如何在肿瘤微环境中与CD8+ T细胞相互作用。
首先，研究人员确定CD8+ T细胞能感知周围环境中的D-2HG并将其吸收。接下来，他们证明，一旦CD8+ T细胞暴露在肿瘤产生的浓度的D-2HG中，免疫细胞立即减缓其增殖并失去杀死肿瘤细胞的能力。具体来说，D-2HG通过抑制一种名为乳酸脱氢酶的关键代谢酶使T细胞失活，乳酸脱氢酶在产生细胞因子和颗粒酶中发挥作用，帮助T细胞增殖，并保持T细胞的肿瘤杀伤能力。当D-2HG被移除后，T细胞恢复了杀死肿瘤细胞的能力，这表明这个过程是可逆的。
在另一组实验中，科学家们监测了人类胶质瘤肿瘤中的D-2HG和CD8+ T细胞IDH突变。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域有较低的T细胞浸润水平，而T细胞水平较高的肿瘤区域有较低的D-2HG水平，从而支持了小鼠模型的发现。
海吉斯说:“我们发现，肿瘤分泌的这种代谢物劫持了人体正常的防御机制，并导致其崩溃。”然而，她强调，“这只是谜题的一部分，该领域的主要问题仍然存在。”
例如，她希望未来的研究能更深入地研究D-2HG，以确定更多的靶点，并探索代谢物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞——包括其他免疫细胞。
Haigis说:“该领域最初关注的是这种代谢物在肿瘤细胞中的功能，我认为现在已经为其他研究打开了大门，看看它如何影响免疫细胞和整个微环境。”她补充说，这样的工作可以延伸到D-2HG之外，研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。
海吉斯的实验室发表论文在细胞代谢这表明肿瘤细胞产生的乳酸同样降低了附近CD8+ T细胞的抗癌能力。
Haigis也有兴趣了解这种D-2HG-T细胞机制在接受治疗的患者中的重要性IDH抑制剂——现有的对抗药物肿瘤的生长通过阻断IDH减少D-2HG的产生。
“我们仍然不知道这项研究的治疗意义IDH抑制剂的作用部分是通过增加免疫系统的活性，还是只直接作用于癌细胞?”Haigis问道。
海吉斯强调，她的研究重点是解开这其中的基本生物学原理肿瘤细胞利用代谢物来抑制免疫系统．然而，她希望从长远来看，科学家们可以利用她的发现，以及其他的研究，来开发利用两者相互作用的治疗方法癌症细胞还有免疫细胞。
