研究表明，常用的前列腺癌治疗方法改变了前列腺肿瘤的引擎
像enzalutamide这样抑制雄性激素激活雄激素受体的药物已经被用于治疗晚期前列腺癌十多年了。虽然在大多数情况下是成功的，但这些药物最终会停止工作，但对这种变化是如何发生的了解有限。
密歇根大学Rogel癌症中心的一项新研究表明，雄激素受体抑制剂可以从根本上重塑前列腺肿瘤的功能，在某些情况下甚至会使它们更具侵略性。这些研究结果将发表在自然通讯9月15日。
雄性激素就像燃料一样，打开雄激素受体，充当前列腺癌细胞的发动机。在过去的80年里，治疗病人晚期前列腺癌专注于干扰这些激素水平——现在通常通过降低激素注射和enzalutamide等药物来实现。最终，几乎所有的肿瘤都会发展出变通方法，逃避治疗，在大多数情况下，肿瘤仍然依赖在雄性激素为他们的成长提供动力。其他耐药的例子仍然知之甚少。
Wicha家族肿瘤学教授和内科教授Joshi Alumkal博士说:“目前临床上最大的未满足需求是了解对雄激素受体靶向药物产生耐药性的肿瘤的解决方案，这样我们就可以确定如何最好地治疗肿瘤开始生长的患者。”他的团队与俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的郑夏实验室合作开展了这项研究。Thomas Westbrook，医学博士，血液肿瘤学研究员，是该研究的共同第一作者，他和博士后研究员Guan Xiangnan，博士。“一旦enzalutamide停止工作，选择就会有限。我们不知道大多数肿瘤是如何或为什么会产生耐药性的。”
Alumkal想要了解这些肿瘤中最初存在的是什么，以及在enzalutamide治疗后肿瘤开始生长后发生了什么。
他和同事招募了一些病人纵向研究在enzalutamide治疗前和肿瘤对治疗产生耐药性时进行转移性活检。他的团队收集了21名患者的连续活检，使他们能够了解每个患者的肿瘤的变通方法。
Alumkal说，这是enzalutamide前后匹配的转移性活检的最大收集。“为了了解药物的耐药性，研究人员经常在治疗前从一些患者和另一组肿瘤有耐药性的患者身上收集样本。然而，这种方法不太精确，因为这些患者之间可能存在其他显著差异。你无法确定这些差异是与药物接触有关，还是更多地与肿瘤本身的不同有关。”
Alumkal的顺序采样方法为enzalutamide耐药性的出现提供了更清晰的图像。
当他们将基线样本与同一患者的进展样本进行比较时，大多数肿瘤没有显示出明显的基因表达变化。阿鲁卡尔说:“治疗前肿瘤的基因表达程序在进展过程中看起来非常相似，而在enzalutamide治疗后，这是非常显著的。”“这说明尽管接受了enzalutamide治疗，大多数肿瘤仍然能够很好地适应并保持雄激素受体引擎的运行。”
但这并不是唯一的惊喜。
在这21个病例中的3个，Alumkal和他的团队发现肿瘤的连接或基因表达程序发生了深刻的变化。
“我们知道，有时肿瘤会变得不依赖燃料，不再依赖雄激素受体。相反，这些肿瘤会启动一种在神经细胞中更常见的基因表达程序，而不是前列腺细胞，并转变为一种称为神经内分泌前列腺癌的侵袭性形式。”
但阿鲁卡尔发现，在15%的病例中，肿瘤也因为其他原因而变得不依赖燃料。“这些肿瘤以一种独特的方式连接在一起，与一种称为双阴性前列腺癌的前列腺癌亚型最一致，这意味着肿瘤不再有雄激素受体作为引擎。但他们也没有变成神经内分泌前列腺癌。”
Alumkal用车辆来描述这种变化。
“最初，几乎所有的前列腺肿瘤都是油老虎:非常依赖燃料，由雄激素受体作为发动机提供动力。当接受激素治疗时，大多数肿瘤仍然依赖燃料，但燃料效率更高，能够用更少的汽油跑得更远。
“我们的研究表明，大多数肿瘤-即使在接受enzalutamide治疗后-仍然非常依赖燃料，这表明继续针对雄性激素受体可以对这些肿瘤产生巨大的影响，”Alumkal继续说道。
阿鲁卡尔发现三个肿瘤转化为双阴性前列腺癌，类似于一辆电动汽车。“汽油发动机被一套完全不同的机器所取代，它允许肿瘤生长和存活，”Alumkal解释道。在这些转化瘤的基线和进展活检中发现的DNA突变是相同的，这强烈地表明enzalutamide完全重新连接了原始燃料依赖的引擎肿瘤在疾病发展过程中变得不依赖燃料“这对你来说是一个巨大的转变。”
虽然在显微镜下，基线肿瘤看起来很相似，但Alumkal的研究小组在那些最终成为双阴性前列腺癌的患者中发现了高表达的特定基因。这一结果表明，某些肿瘤以混合状态存在，最初依赖于燃料，但有成为燃料独立双阴性的风险前列腺癌癌症在enzalutamide治疗期间。
Alumkal说，序列采样方法的结果表明enzalutamide正在导致肿瘤适应，在某些情况下是显著的。
Alumkal指出，他发现的基因特征是初步的，团队还有更多的工作要做。“尽管如此，DNA在转换器中看起来相似的事实强烈表明enzalutamide正在重新编程肿瘤。我们还有更多的工作要做，但有可能预先确定有最大风险的患者肿瘤实现燃料独立治疗用毒品enzalutamide他说。
