糖尿病:TXNIP参与胰腺α细胞胰高血糖素分泌增加

在过去20年的糖尿病研究中，医学博士Anath Shalev已经证明，TXNIP蛋白可以调节β细胞的存活和功能，β细胞是产生胰岛素以降低血液中葡萄糖水平的胰腺细胞。在小鼠模型中，β细胞中TXNIP的下调或抑制可以预防糖尿病，一种抑制TXNIP的临床药物在最近发病的1型糖尿病患者中显示出有希望的结果。

β细胞在1型和2型的发病机制中都起着关键作用糖尿病．然而,胰腺胰岛也有α细胞，产生激素胰高血糖素，其作用是提高血糖水平。胰岛素和胰高血糖素共同维持血糖水平稳定。

为了进一步了解TXNIP在胰岛生物学和葡萄糖控制中的作用，阿拉巴马大学伯明翰分校的Shalev及其同事现在报告了敲除TXNIP的作用α细胞．

虽然不像β细胞TXNIP敲除那么引人注目，但α细胞敲除改善了链霉素诱导的糖尿病小鼠模型中的糖尿病相关高血糖和高胰高血糖素血症。高血糖和高胰高血糖素血症——血液中葡萄糖和胰高血糖素的过量水平——是糖尿病的标志。

被称为aTKO的α细胞敲除小鼠的葡萄糖稳态正常，在喂食正常食物时没有明显异常。然而，当aTKO小鼠被喂食高脂肪饮食30周以产生葡萄糖耐受不良时，与对照组小鼠相比，它们的高脂肪饮食诱导的葡萄糖耐受不良减少了高脂肪饮食．葡萄糖耐受不良是对大量饮食的反应能力受损葡萄糖．

在基因敲除小鼠， aTKO胰岛的结构没有变化，alpha细胞数量没有变化。此外，胰高血糖素基因和关键胰岛转录因子的表达水平没有变化。然而，与对照组相比，aTKO组胰岛胰高血糖素分泌减少了两倍以上。

在最近报道的与α细胞胰高血糖素表达有关的5种蛋白质中，只有Grp78在aTKO胰岛中的表达发生了显著变化。该蛋白最近被证实与胰高血糖素相互作用分泌颗粒，它在细胞内质网中扮演分子伴侣的角色，内质网是细胞的运输系统，蛋白质就是在这里产生的。

因此，下调α细胞TXNIP似乎可以抑制α细胞胰高血糖素分泌，这可能有助于解释在糖尿病aTKO小鼠中观察到的高胰高血糖素血症和高血糖的改善。

UAB综合糖尿病中心主任、内分泌学、糖尿病和代谢医学部教授Shalev说:“有趣的是，我们最近发现，用小分子抑制剂对TXNIP进行药理抑制，也会导致不同糖尿病小鼠模型中阿尔法atc1 -6细胞体外和体内α细胞胰高血糖素分泌减少。”“这些发现有力地支持了我们目前使用遗传TXNIP缺失的结果，并共同表明TXNIP的改变调节α细胞胰高血糖素分泌。”

与Shalev合著的论文《α细胞TXNIP缺失改善糖尿病相关高血糖和高胰高血糖素血症》发表在该杂志上内分泌学、Brian Lu、Junqin Chen、Guanlan Xu、Truman B. Grayson、Gu Jing和SeongHo Jo，他们都是UAB综合糖尿病中心和UAB内科内分泌、糖尿病和代谢科的成员。