研究人员讨论了新的成像工具如何揭示大脑在健康和疾病方面的复杂机制
在阿尔茨海默氏症中，异常蛋白质在大脑中蠕动，导致神经元枯萎死亡。但是，即使这些蛋白质阻断了大脑的分子机制，一些阿尔茨海默氏症患者仍能很好地活到老年，而没有表现出任何症状。了解是什么让一些大脑在面对阿尔茨海默症等神经系统疾病时具有弹性，可能是未来治疗的关键。
但几十年的研究都未能从大脑极其复杂的问题中得出明确的答案。神经组织是由一百种或更多特殊类型的细胞之间的相互作用建立起来的，每一种细胞都由数千个复杂的分子机器提供动力。理解这些复杂的系统以及在神经退行性疾病中出错的地方，都需要一种同时可视化脑组织中这些相互关联的组成部分的方法。
吴仔神经科学研究所的成员Sean Bendall认为他有适合这项工作的工具。本德尔坚信，许多顽固的科学问题只需要用一种新的方式来看待问题，他领导着一个“毫无歉意的工具建造者”团队，构建强大的细胞和组织成像技术，以帮助解开生物学分子的复杂性。该团队的最新技术——称为多重离子束成像(mibi)——提供了一种新方法，可以同时可视化数十种不同的脑组织成分，可能有数百万种组合。
MIBI是在免疫学家加里·诺兰(Garry Nolan)的实验室里设计的，在本德尔领导自己的团队之前，他曾在这里接受训练。MIBI使用离子束在组织标本上来回扫描，释放出金属标记抗体，标记出数十个感兴趣的分子的位置。MIBI是在早期的单细胞多路技术的基础上建立起来的，该技术被称为“飞行时间细胞测定法”(CyTOF)， MIBI使用质谱法来识别飞行中的金属离子，以纳米级分辨率构建完整组织的高维分子画像。
MIBI补充了斯坦福研究人员可用的其他多路复用组织成像技术，如codex -由诺兰实验室开发的另一种标记组织样本的技术荧光标记在读出它们的分子特性之前。使用这些其他技术，成像适当的荧光标记有时是一项棘手的任务，因为组织的自然荧光会阻碍其他荧光信号。相比之下，MIBI的使用质谱分析而不是荧光标记，使它避免了这些限制，帮助本德尔实验室的任务，帮助研究人员研究人类大脑的复杂性。
Bendall的团队位于病理学系，已经发表了多项关于MIBI在癌症和免疫学中的应用的研究。但该团队最近的研究(目前在BioRxiv上有预印本)在阿尔茨海默氏症的复原力拼图上对MIBI进行了训练。
利用MIBI的多路复用能力，研究小组探索了为什么在看起来没有疾病和患病的患者的大脑中都能看到阿尔茨海默氏症的相同分子黏液特征。研究小组试图确定这两种大脑的病理区域，在不同认知水平的患者死后保存的大脑样本中寻找模式。在所有患者中都有一个发现:一小群持续健康的神经元以MFN2蛋白表达增加为特征，MFN2蛋白是一种保护因子，过去被认为与阿尔茨海默病有关，但一直未能进行全面分析。
Bendall说，这项研究是将多路成像技术应用于神经病理学的概念验证。Bendall设想MIBI作为一种工具，不仅可以在阿尔茨海默病研究面临的关键问题上进行培训，还可以在整个神经退行性疾病方面进行培训。Bendall一直致力于让MIBI更容易被科学界所接受，他创立了Ionpath公司，旨在将MIBI商业化地提供给全世界的临床研究人员。在斯坦福大学，人类免疫监测中心计划在明年为斯坦福大学的研究人员提供一种新的MIBI工具。
我们采访了Bendall，了解更多关于MIBI的信息，以及他的团队对该工具如何推进斯坦福大学神经科学研究的希望。
你最近一直致力于将你的新MIBI技术应用到神经病理学领域。MIBI如何帮助解决神经科学领域以前无法解决的重大问题?
这真的是一个鸡和蛋的问题。人们很难想象他们可以问什么问题，如果他们不知道某些技术的存在可以帮助他们问这些问题。
如果我们回到人类生物学，我们对造血系统(涉及血细胞生成的系统)和免疫系统中细胞的组成和作用的了解比人体其他任何组织都要多。这主要是由细胞术的进步所驱动的，它增强了我们将这些系统看作不同部分的集合的能力。这项技术帮助我们弄清楚这些碎片是什么，并对它们进行分析。
现在，将我们对这些系统的优雅理解与大脑进行比较，在测量神经调节和疾病时，我们在大脑中受到的限制要多得多。与免疫系统不同，当我们做实验时，我们必须选择研究什么。我要研究神经元吗?我要看看血脑屏障吗?你没有机会同时观察所有的组件，看它们是如何相互作用的，这限制了我们提出重大问题的能力。
你能详细说明一下为什么我们需要同时考虑所有这些组成部分吗?为什么MIBI的这一方面如此重要?
科学家们对于他们“假设”是什么驱动了特定的生物或疾病过程往往并不完全正确。如果你把调查局限于最有可能的候选人，你往往会错过真正的答案。
例如，假设我认为某种特定的细胞类型可能与这种特定疾病的行为有关，而我所有的实验都只聚焦于这一种细胞类型。这是个问题，因为我经常出错生物系统中没有任何东西是孤立的。我从实验中发现的任何东西都只适用于那个特定的细胞类型，而我忽略了其他的东西。
通过同时查看所有主要成分和过程，MIBI可以让您对任何疾病或组织采取更全面的方法。潜在的目标是使用MIBI来观察神经退行性疾病的光谱，观察中枢神经系统作为一个整体，并量化它的所有组成部分。换句话说，我们正在建立一个全面的模型。
你的新预印本如何展示MIBI在神经科学研究中的潜在能力?
这第一篇论文旨在作为如何在神经科学中使用MIBI的框架。我们正在制定我们的宣言，关于我们将如何利用血液学和免疫学中可用的工具，它们提供了这些系统的更全面的图景，并将其应用于神经退行性疾病和神经病理学。
研究人类神经疾病的挑战之一是，你无法在人们活着的时候对他们的大脑进行活组织检查，这意味着很难获得高质量的脑组织。通常，这在技术上是非常有限的。这些组织通常是存档格式的，这意味着大脑实际上被倾倒在一桶福尔马林和蜡中。MIBI专门处理这样的样本格式，这就是为什么我们对使用它来帮助研究神经系统疾病特别感兴趣。
看看你的出版历史，你的实验室涉及了很多不同的生物学领域，现在包括神经科学和神经退行性疾病。这一切是如何联系在一起的呢?你如何描述你们实验室的任务?
我们是毫无歉意的工具建造者。我们建立了许多不同的平台和分析方法，在蛋白质水平上观察细胞和组织，这是人们以前无法做到的。最近，我们开始深入研究应用我们开发的一些组织成像技术来观察神经退行性疾病。
制作新工具吸引你的是什么?
所以，我最喜欢的科学领域(不是我所从事的科学)是天体物理学。我喜欢这个想法，有很多已知的未知，研究人员可以建立一个工具，指向这些未知，并提出一系列新的问题。
我也一直喜欢科技。结合我在细胞生物学和人类病理学方面不断增长的背景知识，我试图了解这些领域的挑战是什么。在人类医学中，什么是未知的?我对科技了解多少?我们怎样才能想出一束光来照亮那些未知的东西，并回答那些问题?
你对未来在斯坦福大学使用MIBI有什么希望?
我们希望这将成为一个社区资源，就像CyTOF所做的那样。短期而言，我们希望获得兴趣和机构支持，让人们知道这是在这里。从长远来看，特别是通过这篇论文，我们希望帮助研究所成员了解如何使用MIBI来推进他们的研究。
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