双定位汽车NK细胞可以防止肿瘤细胞功能障碍和逃避

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员已经开发出一种新方法工程与第二个自然杀伤(NK)细胞嵌合抗原受体(汽车)作为逻辑门,要求两个信号消除靶细胞。在临床前研究中,这些新一代汽车NK细胞肿瘤特异性和增强的抗肿瘤活性提高了克服这一过程有助于NK细胞功能障碍和肿瘤复发。

这项研究发表在自然医学,证明了一个正常的生理过程称为trogocytosis导致肿瘤逃避和汽车NK细胞疗法后的不良反应导致肿瘤抗原损失,NK细胞疲劳和fratricide-the杀害兄弟汽车NK细胞。

“我们还发现了一个新汽车NK细胞疗法后复发的机制,我们还开发了一种策略来减轻这一过程,”说通讯作者凯蒂Rezvani,医学博士博士,教授,干细胞移植和细胞治疗。“我们设计汽车NK细胞双定位汽车能够忽略肿瘤表面抗原的兄弟姐妹NK细胞获得由于trogocytosis和选择性地消除肿瘤细胞。"

Rezvani和叶莉,医学博士研究生在Rezvani实验室,领导了这项研究。

trogocytosis期间,从一个表面蛋白靶细胞转移到表面的免疫细胞,如NK细胞和T细胞,为了控制自己的活动。使用临床前模型,李和他的同事们发现,汽车激活促进trogocytosis,导致转移和肿瘤抗原的表达对汽车NK细胞。

这导致减少汽车目标抗原在肿瘤细胞和NK细胞杀兄弟,基因工程细胞的目标而不是肿瘤。Self-targeting导致NK细胞的疲劳,代谢功能障碍和抗肿瘤反应的削弱。

通过研究临床样本从淋巴恶性血液病患者接受anti-CD19汽车NK细胞在临床试验中,研究人员证实,更高水平的CD19抗原对汽车NK细胞水平较低的有关CD19肿瘤细胞和复发的概率更高。

停止这一过程的发生,研究人员增加了抑制汽车设计识别标志独特的NK细胞,导致汽车NK细胞接收“别杀我”信号与他们的兄弟姐妹交互时,即使他们有肿瘤抗原的表面。在临床前模型,这些logic-gated汽车NK细胞能更好地关注和攻击肿瘤细胞,NK细胞的频率减少疲劳和杀兄弟,和提高抗肿瘤活性。

“重要的是要防止肿瘤逃逸后车NK治疗一些病人因为导致复发。通过防止疲劳和杀兄弟汽车NK细胞,我们可以进一步改善他们的活动和功能,”Rezvani说。“我们兴奋地翻译这一研究诊所,这是可以应用于任何汽车NK细胞疗法”。

Rezvani实验室的研究建立在之前的研究推进和改善汽车NK细胞疗法,包括患者的临床试验白血病和淋巴瘤以及临床前研究汽车工程师NK细胞可以克服免疫抑制胶质母细胞瘤。这项研究提供了一个进一步的了解汽车NK生物学和临床评估表明,dual-CAR策略是必要的。