训练时间越长，抗体越好:科学家测试了一种新的疫苗策略，以帮助身体对抗艾滋病毒

拉霍亚免疫研究所(LJI)的研究人员发现了免疫系统如何转变为抗体制造机器，能够中和最难以捉摸的病毒之一:HIV。

研究人员曾经认为B细胞(产生抗体)只需要几周的时间就可以完善它们对抗病毒威胁的武器。现在LJI的研究表明，“缓慢输送，增加剂量”的疫苗接种策略可以促使B细胞花费数月时间突变和进化它们的抗病原体抗体。

这一发现发表在自然这是朝着开发针对艾滋病毒、流感、疟疾和SARS-CoV-2等病原体的有效、持久疫苗迈出的重要一步。

“这表明免疫系统如果你给它机会，它就能做出非凡的事情疫苗在这种情况下，耐心真的是一种美德，”该研究的资深作者LJI教授Shane Crotty博士说。

你体内免疫细胞的进化

大多数病原体对免疫系统来说都是陌生的。它们是披着陌生蛋白质的不受欢迎的访客。当身体树突细胞看到这些奇怪的蛋白质，它们向“辅助”T细胞发出信号，开始训练一支军队。

B细胞得到入侵者在附近的信号，并显示入侵者的分子标记(称为抗原)。B细胞想要产生有效的抗体来中和入侵者，所以它们会前往一个特殊的地方:生发中心．

生发中心是在全身特殊的“淋巴组织”中形成的微观结构。生发中心对于对抗病原体至关重要，因为它们为B细胞提供了突变和测试抗体的场所。研究人员称生发中心为“抗体进化的引擎”。B细胞如果没有突变，抗体也不会随着时间的推移而提高，就会被淘汰。带有有用突变的B细胞被送到体内发动战争。

“这真的是一种进化，”克罗蒂说。“这个过程非常有效，产生的抗体结合病毒的能力提高了1000倍。”

生发中心活得快，死得早

萌芽中心也是最早的快闪店。一旦威胁过去，生发中心就会崩溃。没有人知道生发中心崩溃的确切原因，但一定有某种分子信号宣告了它的终结。

对于克罗蒂的实验室来说，一个大问题是如何让生发中心保持更长时间的开放。时机很重要，因为一些病原体只能被罕见的、高度专门化的抗体所中和。

艾滋病就是这样一个难缠的客户。HIV被糖分子的隐形斗篷覆盖着，病毒在进入细胞时可以改变形状。这种潜行和变形能力让它很难免疫细胞来发现艾滋病毒上有用的抗原靶点。

结果，生发中心开始排出产生“低亲和力”抗体的B细胞。这些抗体不能非常有效地结合和中和艾滋病毒。人体只是把棉球扔进去，而不是把扳手砸向HIV机器。

艾滋病毒结构的变化也会导致“高亲和力”抗体的产生，这种抗体可以非常紧密地结合在错误的目标上。想象一下，射手们试图通过射击公牛的尾巴来阻止它的狂暴。

克罗蒂认为B细胞只是需要更多的时间来突变。Crotty说:“这需要很长时间和多次细胞分裂，直到你幸运地发现一个正确的突变最终发生。”他们的想法是，B细胞在生发中心突变和完善自己的时间越长，B细胞就越有可能幸运地产生广泛的中和性HIV抗体。

一种缓慢而稳定的疫苗战略

多年来，克罗蒂和他在LJI传染病和疫苗研究中心以及斯克里普斯研究中心领导的艾滋病毒/艾滋病疫苗开发联盟(CHAVI-ID)的合作者一直致力于解决艾滋病毒疫苗难题的各个方面。克罗蒂实验室共同领导了关键的研究有前景的新疫苗成分而且如何最好地激活B细胞对抗HIV。

这项新研究揭示了延长B细胞在生发中心进化周期的重要性。

在这项研究中，杜兰国家灵长类动物研究中心的研究合作者每两天给恒河猴接种一次疫苗，持续12天。这一系列的七针含有“不断增加的剂量”的HIV抗原(他们想让免疫系统学习瞄准的HIV蛋白)。

LJI博士后Harry Sutton博士解释说:“这种模式比单一免疫更能模拟自然感染。”他与前LJI讲师Jeong Hyun Lee博士共同担任这项新研究的第一作者，Jeong Hyun Lee博士现在是斯克里普斯研究所IAVI中和抗体中心的资深科学家。

其中一组猴子没有再次接种疫苗，但另外两组猴子接种了疫苗升压疫苗10周后。

然后，研究人员通过检查猴子的淋巴结来追踪免疫反应。研究小组还监测了个体生发中心的B细胞发育。他们的研究表明，在最初的七针系列注射后，生发中心保持活跃，B细胞继续进化了六个月。正如萨顿所指出的，研究计划在六个月后结束，但如果研究继续下去，生发中心可能会持续更长时间。

那么高度进化的B细胞是如何达到标准的呢?研究人员进行了基因测序分析，以分析免疫细胞记忆和抗体结合能力。

他们发现，注射了七针但从未增强的猴子在六个月后抗hiv抗体的数量稳定而持久。这些未被增强的动物也有更多的免疫细胞(T滤泡辅助细胞)准备好识别HIV抗原并发动B细胞战斗。在接受强化注射后，接受强化注射的动物的抗体数量确实出现了第二个“峰值”，但它们最终没有产生同样高质量的抗体。

缓慢的给药和增加剂量的策略取得了成效。大剂量的抗原可能已经让免疫系统足够“品尝”到病毒的味道，从而使生发中心准备好保持开放，促使B细胞尽可能长时间地进化，以应对感知到的威胁。

更好疫苗的下一步

说到接种艾滋病毒疫苗，时机似乎真的是长期保护的关键。过早注射疫苗助推剂可能会中断本已有效的过程。“你要让免疫反应开始，然后让它发挥作用，”克罗蒂说。“让它尝试并经历尽可能多的抗体进化，在你带着强化免疫回来之前。”

当然，12天、打7针的养生法对大多数人来说是不切实际的。萨顿说:“如果你想给艾滋病病毒严重感染地区的人们接种疫苗，主要是撒哈拉以南非洲地区，你不能指望人们在两周内每两天来一次接种疫苗。”“那么我们如何用更少的疫苗来重现这些发现呢?”

该团队现在正在研究是否可以用两种疫苗而不是七种疫苗达到相同的抗体质量。他们还在研究是否可以设计出一种mRNA疫苗，通过随着时间的推移慢慢产生抗原，从而激发同样的B细胞进化。

长寿命的生发中心可能对抗击COVID-19也很重要。正如Crotty解释的那样，最初的COVID-19疫苗在让身体快速产生针对最初的SARS-CoV-2变体的高亲和力抗体方面做得非常好。克罗蒂实验室的研究表明B细胞对抗SARS-CoV-2的疫苗至少持续进化了4个月，这让它们有机会变得更有效。

不幸的是，抗体对新冠病毒变体(如Omicron和Omicron BA.1)的保护有所下降。克罗蒂对研究长时间注射疫苗的方法可能会有帮助非常感兴趣。

“我们的新研究表明，如果你想获得真正有效的对抗变异的中和抗体，这些长生发中心可能是实现这一目标的方法。”

---

---