肌强直性营养不良:小鼠模型显示GABA受体与嗜睡有关

患有遗传性肌强直性营养不良症(DM)的人通常会在白天过度嗜睡和疲劳，以及对麻醉剂的反应改变，这可能会使他们在住院时面临并发症的风险。

埃默里大学的研究人员与哥伦比亚大学和佛罗里达大学的同事合作，现在从DM的小鼠模型中获得了证据神经系统这表明这与抑制神经递质氨基丁酸有关，并有潜在的治疗方法。研究结果发表在eNeuro。

“睡眠和麻醉反应问题是患者最关心的两大问题肌强直性营养不良埃默里大学医学院细胞生物学主席Gary Bassell博士说。“我们发现的行为、药理学和分子上的变化有助于我们理解这种疾病的这些方面来自哪里。”

这篇论文的主要作者是Kamyra Edokpolor博士，前埃默里大学研究生，哥伦比亚麻醉师Paul Garcia的实验室和佛罗里达大学神经遗传学家Eric Wang的实验室都有贡献。

的eNeuro这篇论文描述了DM模型小鼠如何增强对GABA的敏感性。它们对苯二氮平类药物表现出更强的反应，苯二氮平类药物是一类通过GABA起作用的抗焦虑和抗失眠药物。其他研究结果表明，对抗苯二氮卓类药物的药物，如重新使用的解药氟马西尼，可能对糖尿病的睡眠时间延长和白天嗜睡有效。

“氟马西尼的急性作用最近在糖尿病患者的小规模临床试验中进行了测试，但我们的结果表明，这项研究需要重新审视，”王说。“具体来说，氟马西尼对糖尿病的促醒作用可能发生在比以前研究的更长的时间尺度上。”

糖尿病被称为肌肉疾病，但它会影响整个身体。除了典型的肌强直症状(难以放松收缩的肌肉)和肌肉无力患有糖尿病的人还经常有心脏或胃肠问题，许多人报告说白天睡眠时间过长，嗜睡或注意力不集中。

糖尿病是由异常扩增的DNA重复序列引起的;在类型1中，遗传密码(CTG)的三个字母重复了几十次，而在类型2中，四个字母(CCTG)重复了。肌强直性营养不良患者的重复序列比健康对照组长;发病年龄和严重程度随复发时间长短而异。插入基因组中两个位置之一的扩增重复序列会干扰细胞表达多种基因的能力。它们扭曲了肌肉和其他组织中RNA剪接的过程，导致了糖尿病的一系列症状。

在这篇论文中，研究人员想把重点放在神经系统上，所以他们使用了敲除了肌盲样2 (MBNL2)基因的小鼠。MBNL2是一组RNA结合蛋白的一部分，科学家认为它们被扩增重复序列产生的RNA转移了。MBNL2在大脑中的表达比在其他组织中更强。因此，MBNL2敲除小鼠没有肌肉问题，但它们似乎再现了DM的中枢神经系统症状。

研究人员将敲除mbnl2的小鼠暴露在麻醉剂七氟醚、苯二氮平安定(安定)或苯二氮平类药物唑吡坦(安比恩)中。

“所有这些药物都以GABA-A受体为靶点，我们有一些线索表明，这些受体可能在糖尿病中受到影响，因为多年来对术后的报道麻醉Edokpolor说。

与对照组相比，mbnl2敲除小鼠在七氟醚诱导的麻醉后表现出延迟恢复，在唑吡坦诱导的睡眠中出现和恢复延迟，对地西泮的反应更强。

作为GABA敏感性增加的一种可能解释，研究人员能够证明MBNL2敲除小鼠显示编码GABA- a受体亚基(gamma 2)的基因的RNA剪接改变。编码其他GABA- a受体亚基的基因剪接模式不受影响。对于gamma 2，改变的剪接模式意味着产生了较短形式的蛋白质。较短的形式对苯二氮卓类药物更敏感，具有更强的滋补或持续的活性。这意味着GABA诱导的促眠信号在糖尿病中可能过度活跃。

与对照组小鼠相比，敲除mbnl2的小鼠花了更多的时间不活动，可能是在小鼠通常睡觉的白天睡觉。然而，当使用氟马西尼时，mbnl2敲除小鼠的睡眠时间更少，3或4小时后效果更强。3小时后，静止时间减少了约20%。与对照组小鼠相比，给予氟马西尼时，对照组小鼠表现出更长时间的静止不动。

20世纪70年代，Hoffmann La Roche公司发现了氟马西尼，并于1992年被FDA批准作为苯二氮卓类药物过量的对抗措施——同年，1型肌强直性营养不良的突变被绘制出来。当用作解药时，这种药物被认为可以取代苯二氮卓类药物在大脑中的GABA受体结合位点。该药未被批准用于其他适应症。

作者开始对氟马西尼感兴趣，因为从2013年开始，埃默里大学睡眠研究人员大卫·拉伊和林恩·玛丽·特洛蒂将该药重新定义为治疗睡眠障碍的“非标签”唤醒剂包括特发性嗜睡症。研究人员随后了解到，少数糖尿病患者也经历了益处，导致一种临床研究flumazenil。在该研究中，12名参与者没有报告清醒促进作用，但疗效主要是在静脉给药长达2小时后评估的。