非阿片类化合物不需要镇静就能抑制疼痛

根据加州大学旧金山分校的研究人员领导的一项新研究，一组新发现的分子可以减轻小鼠的疼痛，同时避免限制阿片类药物使用的镇静作用。这种分子作用于与可乐定和右美托咪定(医院常用的镇静剂)相同的受体，但在化学上与它们无关，可能不会上瘾。

可乐定和右美托咪定也都是有效的止痛药，但它们的镇静作用太大，很少被用于缓解疼痛在医院外面

“我们表明，分离与这种受体相关的镇痛和镇静作用是可能的，”药学院教授Brian Shoichet博士说，他是该研究的四位资深作者之一，该研究发表在2022年9月30日的《美国医学杂志》上科学。“这使得它成为一个非常有希望的目标药物开发。"

这项研究在COVID-19大流行之前不久开始，目的是找到可以与阿片类药物一起或联合使用的有效止痛药。

这项工作汇集了来自不同学科的研究人员;Shoichet的合著者包括UCSF解剖学主席Allan Basbaum博士，德国Freidrichs Alexander大学化学家Peter Gmeiner，香港中文大学结构生物学家Yang Du博士，以及蒙特利尔大学分子生物学家Michel Bouvier博士。

巴斯鲍姆说:“我们一起从最基本的层面来确定可能相关的新分子，然后证明它们实际上是相关的。”“这种情况不经常发生。”

3亿分子中的6个

Shoichet被鼓励去寻找能够激活这种反应的物质肾上腺素能受体巴斯鲍姆在他的实验室里对其进行了研究，发现它与缓解疼痛有关。

为了开始寻找能够牢固地与受体结合的分子，Shoichet通过计算梳理了一个超过3亿分子的虚拟库，排除了那些对小受体来说太大的分子。剩下的数千人实际上是一个接一个地“对接”在受体的计算机模型上。

通过一系列的测试，Shoichet将最初的48个候选细胞缩小到6个，这是基于它们在培养的人类和小鼠细胞中与受体结合的方式。最后六种中的每一种都在三种不同的小鼠模型上进行了急性和慢性疼痛，并成功地缓解了这三种情况下的疼痛。

这些止痛分子来自化学性质不同的家族，也是全新的。这些化合物之前都没有被合成过。

Shoichet说，老的药物，如右美托咪定，激活了广泛的神经通路，而新分子只触发了其中的一个选择性子集。这些分子也集中在大脑中，并与受体紧密结合，使它们成为进一步发育的良好候选者。

五分之一的美国人希望如此

巴斯鲍姆警告说，在任何化合物进行临床试验之前，可能需要数年的研究。研究人员还不清楚这种新分子可能产生的副作用，以及长期使用是否会产生意想不到的后果。

然而，他认为这种化合物不太可能上瘾。他说:“当药物产生奖励时，就会发生药物滥用，但我们没有看到任何证据。”

虽然阿片类药物显然可以帮助患者缓解手术或癌症引起的疼痛，但巴斯鲍姆指出，在5000万慢性疼痛的美国人中，大多数人都有其他疾病，如背部损伤、关节疼痛和炎症性疾病，这些药物通常无法帮助他们。新的止痛剂可能会彻底改变这些患者的前景。

他说:“如果我们能创造出一种与低剂量阿片类药物联合使用的药物，那将是我们的梦想。”“这种需求是巨大的。”