潜在的黑色素瘤靶标绕过对免疫检查点阻滞剂的治疗性抗性

在过去的十年中，免疫检查点阻滞剂或ICB已彻底改变了各种晚期癌症的治疗方法，包括黑色素瘤，黑色素瘤是最具侵略性的皮肤癌，不久前被认为是无法治愈的。然而，三分之三的晚期黑色素瘤患者对ICB具有抵抗力。

现在，在发表的报告中自然通讯，研究人员揭示了潜在的目标 - 使用临床批准的药物鲁唑替尼- 抑制耐冰公司的黑色素瘤。

“由于鲁唑替尼经过临床批准，并在患者中进行了测试晚期实体瘤，，，，非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌，我们的研究证明对晚期患者的进一步检验ruxolitinib合理黑色素瘤伯明翰放射线肿瘤学系的阿拉巴马大学副教授Lewis Zhichang Shi，医学博士Lewis Zhichang Shi博士说。

Shi指出，鲁唑替尼可能需要与其他治疗方法结合使用，以实现长期治愈。

六年来，众所周知，干扰素γ信号传导的肿瘤丧失是对两种ICB药物抗CTLA-4和抗PD-1的抗药性的主要机制。但是，克服这种抵抗的方法仍然难以捉摸。

人黑色素瘤中干扰素 - γ信号传导的丧失是由干扰素 - γ信号通路中基因失调引起的。然而，在小鼠模型中，敲低突变未能显示肿瘤细胞中干扰素 - γ信号传导的损失如何调节肿瘤浸润的T细胞或TIL的活性，因为这些模型仍然包含一些干扰素 - 伽马信号传导。til免疫细胞对于控制癌症至关重要，因为它们能够检测和破坏肿瘤。但是，在反作用中，癌症学会通过在其细胞表面上提高免疫检查点蛋白来逃避这种破坏，这些表面蛋白向tils发出了“关闭”信号。

因此，由Shi和UAB辐射肿瘤学系主席James A. Bonner（M.D.）领导的研究人员通过敲除了受体基因的干扰素 - 伽马信号传导来创建一个清洁的小鼠黑色素瘤模型。他们使用了这种改进的基因敲除模型（称为IFNγR1KO）来探测ICB耐药性的机制，以及IFNγR1KO黑色素瘤如何改变TIL对ICB的反应。

与非敲除黑色素瘤相比，小鼠IFNγR1KO黑色素瘤显示出诸如CD8杀伤T细胞等TIL的浸润降低，而TILS降低了针对肿瘤的免疫活性。这表明黑色素瘤中的正常干扰素γ信号在塑造tils中起重要作用。为了证实这些临床前的发现，研究人员与UAB遗传学和信息学研究所的助理教授Zechen Chong博士合作，对癌症基因组ATLAS人类黑色素瘤数据的生物信息学分析也进行了生物信息学分析。他们发现，具有减弱干扰素γ信号传导的黑色素瘤也降低了T细胞特征基因的表达，表明T细胞浸润和功能降低。

从机械上讲，IFNγR1KO小鼠黑色素瘤具有连续活跃的蛋白酪氨酸激酶网络，该网络以激活的JAK1/2激酶为中心，并且该细胞内信号传导途径是通过活化的MTOR信号传导介导的。

ruxolitinib是JAK1/2的抑制剂。研究人员发现，鲁唑替尼抑制了IFNγR1KO黑色素瘤的癌性生长，但不能控制黑色素瘤。T细胞或宿主肿瘤坏死因子信号传导的实验耗竭完全消除了鲁辛替尼的疗效，导致研究人员得出结论，r核列尼替尼对IFNγR1KO黑色素瘤的抑制取决于T细胞和宿主的细胞因子细胞因子肿瘤坏死因子。研究人员还发现，鲁唑替尼通过重新编程tils而不是直接杀死til来介导其治疗效果肿瘤细胞。

Shi和Bonner说，他们现在正在积极地征求临床兴趣探索JAK1/2抑制作用，作为绕过黑色素瘤患者ICB耐药性的一种策略，这是一种紧迫的未满足医疗需求。

这项研究的联合首先作者：“通过JAK抑制缺乏IFN-γ途径的黑色素瘤的选择性抑制取决于T细胞和宿主TNF信号传导，”是Shi Lab中的博士后学者Hongxing Shen，而Fengyuan Huang是pH。DChong Group的学生。

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