2022年9月8日

研究人员发现了一种对抗遗传神经疾病的潜在途径

纽约西奈山伊坎医学院、国家推进转化科学中心(NCATS)和其他机构的科学家已经在患者细胞和小鼠中逆转了几种威胁生命的遗传性神经退行性疾病的影响，这些疾病被称为溶酶体存储障碍(lsd)。

由西奈山的Yiannis Ioannou博士和国家卫生研究院下属的NCATS的翻译科学家Juan Marugan博士领导的研究小组，恢复了两种大脑的正常功能线粒体和溶酶体新颖的化合物他们发现增加了TRAP1的活性。这种蛋白质有助于在细胞内产生能量的线粒体正常工作。研究结果最近在iScience．

Ioannou博士是西奈山伊坎医学院的遗传学和基因组科学教授。

lsd的特征是遗传缺陷这阻止了细胞的溶酶体分解和循环利用脂肪、糖和蛋白质，导致它们在包括肝脏和大脑在内的器官中积累。这可能会导致线粒体故障，导致这些器官进一步受损。

这项研究试图揭示什么?

研究人员长期以来一直在寻找能影响溶酶体的药物，试图影响溶酶体储存疾病。这是治疗这些疾病的新方法。增加TRAP1的活性促进线粒体蛋白质折叠，促进细胞的适当平衡。这些第一类分子激活线粒体中的TRAP1，减少溶酶体储存疾病中的储存。

这些数据表明，线粒体TRAP1是影响中枢神经系统的多种疾病的一个潜在的新治疗靶点。研究人员发现，trap1启动了线粒体和溶酶体之间的“串扰”，他们确定这对恢复细胞内部平衡至关重要。研究人员指出，令人惊讶的是，当TRAP1被激活时，会启动一个级联反应，导致溶酶体储存疾病中正常溶酶体功能的恢复。导致每种溶酶体疾病的缺陷仍然存在，但这种串扰绕过了遗传缺陷。

研究小组发现，增加尼曼-皮克病C1型(LSD的一种)患者细胞中TRAP1的活性，可以纠正脂质储存紊乱，恢复正常胆固醇水平。此外，在Fabry、Farber和Wolman疾病等其他lsd患者细胞中，TRAP1活性的增加也纠正了它们各自的脂质存储。(尼曼-皮克病C1型是一种罕见的遗传性疾病，会影响身体细胞内脂肪代谢的能力。)

Ioannou博士和他的同事开发了一种测试，用来测量化合物对尼曼-皮克病C1型的影响。他们与Marugan博士和NCATS的科学家合作，后者利用NCATS的高通量筛选设备进行测试，快速筛选了数千种化合物。

他们发现，激活TRAP1的化合物使线粒体再次正常工作，并重新启动溶酶体的回收能力，帮助减少溶酶体和细胞中的脂肪。研究人员对效果最好的化合物进行了化学改进，并进一步测试了它们。

研究人员表示，这一发现可能会对其他领域产生影响神经退行性疾病有相似潜在原因的疾病，如帕金森症、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默症。