RAF1蛋白的结构揭示了:开发抗肺癌新药的关键一步
肿瘤学的主要挑战之一是开发对抗KRAS致癌基因的药物。这些致癌基因(突变时致癌的基因)导致了四分之一的人类癌症，包括三种死亡率最高的肿瘤类型:肺腺癌、结直肠癌和胰腺导管腺癌。
虽然KRAS致癌基因早在40年前就被Mariano Barbacid的研究小组发现，但第一种抗KRAS致癌基因的药物——sotorasib, amgen——在一年前才被FDA批准。与这一里程碑一样重要的是，Sotorasib仅对携带KRAS致癌基因中多种突变之一的肿瘤起作用，因此其临床影响有限。此外，用这种药物治疗的患者在治疗几个月内就会产生耐药性。
RAF1和肺腺癌
除了开发抗KRAS的药物外，目前最活跃的研究领域之一是寻找蛋白质抑制剂，如RAF1，负责传递KRAS致癌信号。
在这方面，Mariano Barbacid的实验室使用转基因小鼠模型忠实地概括了人类肺腺癌，四年前证明，消除RAF1蛋白可诱导大多数肿瘤消退，而没有明显的毒性作用。
目标:降解RAF1
这些观察引起了人们对寻找能够降解RAF1的药物的巨大兴趣。一项新研究的结果，今天发表在分子细胞，为设计RAF1降降剂打开了一扇机会之窗，无论是单独使用还是与KRAS抑制剂联合使用，RAF1降降剂都可以在急性心肌梗死患者中产生重要的治疗效果肺腺癌由KRAS致癌基因诱导。
确定RAF1的三维结构是实现这一目标的关键一步，因为它揭示了药物可以化学锚定的蛋白质部分，并通过细胞机制促进其破坏(细胞具有降解有缺陷或无用蛋白质的清洁机制)。
负责这项工作的主要研究人员是来自CNIO的Sara García-Alonso和来自哥本哈根大学分子和结构生物学小组的Pablo Mesa。
García-Alonso说:“这项研究提供的信息为开发可以降解RAF1的药物提供了一系列选择。”“现在有机会设计对肺部疾病患者具有重要治疗作用的RAF1降解物腺癌由KRAS致癌基因诱导。”
