2022年9月21日

ADHD和自闭症中罕见的人类基因变异暴露了基本的性别差异

几乎所有神经精神障碍的患病率、发病年龄和临床症状在男性和女性之间都有所不同。在具有明显性别偏见的疾病中，有注意力缺陷/多动障碍(ADHD)和自闭症谱系障碍(ASD)，其男性/女性诊断的比例约为4:1。这种扭曲的比例是由性别特定的DNA序列或激素在大脑发育中所起的作用引起的，还是反映了生物机制和环境影响在男性和女性中引起不同行为模式的方式，仍然是一个开放的研究领域。

无论起源如何，这些疾病中行为的改变标志着在发育过程中连接起来的关键大脑回路的功能发生了变化，在一生中不断完善，并通过称为神经递质的大脑化学物质的作用进行协调。多巴胺是一种重要的神经递质，在ADHD和ASD改变的行为中起着关键作用，它的强大作用支持运动启动和协调、动机、奖励和社会行为，以及注意力和更高的认知功能。

虽然参与这些过程的多巴胺敏感的大脑回路已经被仔细研究了几十年，而且在多动症的情况下，是Adderall和Ritalin等药物的目标，但这些通路中内在的性别依赖差异，可以指导更精确的诊断和治疗，直到最近才开始被阐明。

为了更好地理解大脑突触中的多巴胺水平是如何被管理的，来自佛罗里达大西洋大学的神经科学家，以及北达科他州大学医学与健康科学学院的合作者，现在通过建立雄性和雌性小鼠大脑中分子多巴胺处理机制的关键差异，为这个难题增加了一个重要的部分。

这项新研究发表在杂志上《分子精神病学》这项研究由兰迪·布莱克利博士领导，他是密歇根大学施密特医学院生物医学教授，也是密歇根大学斯蒂尔斯-尼克尔森大脑研究所的执行主任，这项研究为性别如何决定不同突触监测和调节多巴胺信号的机制提供了新的见解。此外，当小鼠表达一种在患有多动症或自闭症的男孩身上发现的人类基因变异时，所描述的性别差异的影响尤其明显。

Blakely说:“通常，由于假设性激素的变化会影响数据的解释，并且使用一种性别可以在不失去关键见解的情况下减少一半的动物使用和成本，许多研究人员使用动物模型来研究大脑疾病，主要是在男性身上工作，在建模表现出男性偏见的疾病时更加合理。”

在之前的一项研究中，寻找多动症儿童多巴胺调节基因的遗传变化，Blakely和他的团队发现了一种基因变体，以一种特殊的方式改变多巴胺转运体(DAT)的功能。通常情况下，DAT的作用是去除突触中的多巴胺，就像一个纳米级的多巴胺吸尘器。

然而，当DAT变体在细胞中表达时，它“倒退”，释放多巴胺，而不是有效地去除多巴胺。Blakely的团队在将这种变异基因植入小鼠基因组后，发现了这种异常的DAT行为所预测的行为和药物反应的变化，重点是与运动激活、习惯性行为和冲动相关的途径有关的特征。值得注意的是，这些研究只在雄性突变小鼠身上进行。

Blakely和Adele Stewart博士是该报告的第一作者，同时也是斯坦福大学施密特医学院生物医学研究助理教授和斯坦福大学斯蒂尔-尼克尔森大脑研究所的成员，他们意识到还有更多的工作要做，特别是在女性如何应对这种突变方面。

DAT突变会产生同样的影响吗大脑区域女性的行为和男性的一样吗?答案是否定的。女性受突变影响的大脑区域不受男性影响，反之亦然。进一步的研究表明，这种开关是由于男性和女性大脑通路的电路翻转，他们使用一种关键的DAT调节蛋白来放大转运蛋白的反向活动。

这种区域特异性的、性别偏向的DAT调节模式的行为后果是深远的，突变的DAT以每个性别特有的模式改变行为。例如，与野生型女性相比，突变型女性似乎更焦虑，在识别新奇事物方面存在问题。另一方面，男性较少社交，表现出更强的毅力行为，这些变化在女性身上没有出现。

Stewart说:“我们的工作清楚地表明，雌性突变DAT小鼠并没有‘保护’不受突变的影响，而是表现出一组独特的行为变化，与多巴胺系统根深蒂固的性别偏见结构有关。”“在两个不相关的ASD男孩身上也发现了相同的变体，这种疾病通常也表现出共病性多动症。”

有趣的是，唯一报道的临床发生的DAT变异的女性涉及双相情感障碍(BPD)的诊断。与BPD相关的躁狂和抑郁都被认为与多巴胺信号的改变有关。在这篇最新的论文中，Blakely的小组还报告了一名携带相同突变的女性携带者的高冲动特征，这表明与多巴胺相关的特征重叠也可能发生在两性之间，或者可能涉及冲动的形式(例如等待与行动)。

研究中观察到的性别偏见差异，通常使用“弹性”框架来解释神经精神障碍．然而，最近的证据表明，性别偏见可能是由于(至少部分)症状学和相关共病的差异，以及目前的诊断仪器无法确保在两性中识别相同的疾病。