SARS-CoV-2蛋白质被切断免疫途径至关重要
在过去的两年里,科学家们已经研究了SARS-CoV-2病毒详细,为开发COVID-19疫苗和抗病毒治疗奠定了基础。现在,第一次,科学家们在美国能源部SLAC国家加速器实验室见过病毒的一个最重要的交互,这可能有助于科学家开发出更精确的治疗。
团队的时刻病毒蛋白名为Mpro削减保护蛋白质,称为尼莫,在一个被感染的人。尼莫,一个免疫系统是反应慢病毒载量增加或新的感染。尼莫在看到Mpro攻击分子水平上可以激发新的治疗方法。
如何削减Mpro NEMO,研究者们注入强大的x射线从线性的斯坦福同步辐射光源,(SSRL)到复杂的蛋白质样品的结晶。x射线击中了蛋白质样品,揭示Mpro是什么样子当它放弃NEMO交流帮助我们的免疫系统的主要功能。
“我们看到病毒蛋白质的削减通过NEMO,像剪刀薄纸,“说文章的第二作者国际Wakatsuki,线性和斯坦福大学教授。“想象的坏事情发生在良好的蛋白质在我们的身体开始切成碎片。”
SSRL图像显示的确切位置NEMO的切割和提供的第一结构SARS-CoV-2 Mpro绑定到一个人类的蛋白质。
“如果你能阻止Mpro与尼莫的网站,你可以停止这种反复的发生,“SSRL首席科学家和他的合作者Irimpan马修斯说。“停止Mpro可以减缓病毒接管一体的速度。解决晶体结构Mpro结合位点的揭示,是第一个步骤来阻止蛋白质。”
研究小组从线性,能源部橡树岭国家实验室,和其他机构在今天发表了他们的结果自然通讯。
保护一个免疫途径
尼莫是人类免疫系统的一部分被称为NF-κB通路。你能想到的尼莫和NF-κB通路如果他们的读卡器和连接在外面锁上建筑入口门。如果减少电线的读卡器,门不开放,意味着一个人(或免疫系统激活,像NEMO)贴在外面,无法做任何他们来做。
NF-κB通路保护炎症反应的关键部分。当尼莫被切断,我们的免疫反应不能被激活,导致各种不利影响我们的身体。COVID-19病毒感染可能会变得更糟,如果Mpro破坏NEMO,帮助病毒逃避我们的先天免疫反应。此外,一个独立的研究机构在德国的研究人员发现,尼莫的损失的行动Mpro在某些可能导致损害大脑细胞导致COVID-19患者神经系统症状观察,研究人员说。
一种药物,目前批准紧急使用目标Mpro蛋白质通过提供一个感染者Mpro抑制剂。这类抑制剂的药物可以加强现在NEMO的削减已经观察到的位置。
“尼莫的晶体结构和Mpro为我们提供目标开发治疗阻止这些削减发生,“线性科学家和co-first作家米哈伊尔·阿里Hameedi说。“尽管目前的抗病毒药物可以目标Mpro,看到怎样的分子细节Mpro攻击NEMO将帮助我们在未来开发新疗法Mpro变异。”
想办法提高抗病毒抑制剂与SARS-CoV-2尤为重要。coronaviruses-a组中包含原始冠,即浸viruses-SARS-CoV-2 Mpro是最有效的粘附和尼莫。SARS-CoV-2 Mpro抓住NEMO的严格控制比它与其他冠状病毒和人类可以削减数以百计的其他关键蛋白质的宿主细胞,例如那些与血液疾病有关,研究人员说。
预测Mpro如何结合NEMO,研究人员使用了峰会的超级计算机在橡树岭领导计算设备。他们的总和分子动力学模拟有5个机器学习模型的新方法和应用量子化学,发现Mpro可能最高的亲和力SARS-CoV-2相比其他主要冠状病毒。在先前的研究,这些技术帮助科学家缩小潜在的抗病毒药物抑制剂的列表。
”的计算方法,我们能够预测最强的绑定点尼莫和Mpro之间“co-first作者和ORNL科学家艾丽卡说睡午觉。“我们认为一个高亲和力在这些热点有助于解释人类病毒的高适应性。”
前进,生物医药产业可以利用这项研究帮助建立更好的抑制剂药物和理解如何影响其他蛋白质Mpro, Wakatsuki说。
“尼莫只是冰山的一角,”他说。“我们现在可以研究当许多其他蛋白质在体内被Mpro裂解感染。”
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