2022年9月19日

有希望治疗致命儿科肿瘤的新方法

作者:Konstanze Adam, Wilhelm Sander-Stiftung

儿科致命肿瘤有希望的新疗法 — DNA损伤修复途径的简化示意图。下图是ATR抑制剂(AZD6738和BAY 1895344)对细胞活力的响应曲线。资料来源:Anton G. Henssen

肺泡横纹肌肉瘤是一种罕见的小儿肿瘤。40多年来，在治疗方面没有任何新的进展。柏林Charité大学Anton Henssen教授领导的研究现在已经确定了一种新的治疗方案，使用一种目前正在研究的用于其他类型癌症的药物。该小组观察到，肺泡横纹肌肉瘤癌细胞具有高水平的DNA损伤，并且比非癌细胞更依赖于修复过程。这种药物阻断DNA修复并迫使细胞死亡，从而为治疗这些患者提供了一种新的选择。

横纹肌肉瘤是生长在肌肉组织中的肿瘤，主要发生在儿童和青少年。尽管它们很罕见，但它们是儿童中第二常见的实体瘤。肺泡横纹肌肉瘤是横纹肌肉瘤的一种类型，其特征是染色体易位，产生一种新的蛋白质融合，称为PAX3-FOXO1。肺泡型横纹肌肉瘤的侵袭性较强，5年后的总生存率为30%。在欧洲，据估计，每年约有500例新的横纹肌肉瘤病例被诊断出来，其中100例已经确诊肺泡横纹肌肉瘤。尽管在癌症治疗方面取得了许多进步，横纹肌肉瘤的治疗在过去四十年中没有改变，因此需要新的和更有效的治疗方法。

治疗肺泡横纹肌肉瘤的挑战之一是肿瘤中缺乏可药物因子。除了PAX3-FOXO1融合外，肺泡横纹肌肉瘤没有很多复发性基因突变，因此限制了我们使用针对这种肿瘤的特异性药物的能力。同时，癌细胞经常表现出更高的DNA损伤，这允许获得新的突变。受损的DNA需要在细胞分裂之前修复，以确保基因组的完整性得以维持。近年来，人们开发了许多药物来阻止DNA的修复，并在多种癌症类型中取得了很好的效果。

ATR靶向治疗肺泡横纹肌肉瘤

由Anton Henssen领导的Charité大学医学实验和临床研究中心和Max Delbrück中心的实验室，都位于柏林，最近表明，肺泡横纹肌肉瘤对靶向ATR的抑制剂更敏感，ATR是DNA修复所必需的蛋白质。他的团队发现PAX3-FOXO1是一个增加癌细胞DNA损伤的因素，因此使它们更容易受到DNA损伤修复缺陷的影响。通过抑制ATR，细胞累积DNA损伤，并被迫进入细胞自杀，即所谓的细胞凋亡。

Anton Henssen说:“当我们在患有肺泡横纹肌肉瘤的小鼠身上测试这些药物时，我们发现ATR抑制剂具有很强的抗肿瘤活性，使药物更接近患者。”基于这些数据，美国的一项新的临床试验目前正在招募患者，在包括肺泡横纹肌肉瘤在内的儿童实体瘤中测试ATR抑制剂。

考虑到耐药性经常是限制因素吗癌症治疗，该小组开始研究导致肺泡横纹肌肉瘤ATR抑制抵抗的因素。使用针对基因组中所有基因的CRISPR筛选，他们确定了FOSB，一种调节蛋白质基因表达作为抵抗的标志。该小组目前正在努力寻找新的治疗方法，以克服这种阻力，进一步改善肺泡横纹肌肉瘤的治疗。