解开奖励行为:多巴胺信号通路机制
基底神经节的一部分,被称为伏隔核(NAc),介质是由棘神经元(msn)。msn,多巴胺D1受体(D1R)和多巴胺D2受体(D2R)表达,由neurotransmitters-glutamate和多巴胺控制。
多巴胺是一种有机化学物质控制记忆和学习,运动功能情感的行为动机和奖励。多巴胺增加D1R-MSNs的兴奋性,促进glutamate-induced反应,导致奖励行为,即。、感觉与完成特定任务相关的成就和快乐。
众所周知,分子机制底层这奖励的行为涉及到一个信号级联,增加“磷酸化”(一个磷酸基的附件)蛋白激酶(PKA)基质。随后,细胞外signal-regulated激酶(ERK),如PKA的下游效应,调节的兴奋性D1R msn,反过来,奖励的行为。
最近的一个研究小组,包括Daisuke Tsuboi助理教授和教授Kozo Kaibuchi Fujita卫生大学和Nambu博士Atsushi Hiromi佐博士在日本国家生理科学研究所,确定一个ERK phospsho-substrate称为电压门控钾通道亚问2 (KCNQ2)成员。虽然某些研究强调KCNQ2渠道MSN兴奋性的作用,机制的细节仍不清楚。
现在,Tsuboi博士和他的团队已经研究ERK的机制调节KCNQ2活动和影响多巴胺信号。“功能失调的多巴胺信号是涉及到几种神经心理障碍,包括帕金森病、药物成瘾和精神分裂症。因此,了解底层的途径治疗一些精神疾病至关重要,”博士Tsuboi言论在讨论背后的动机研究,发表在细胞的报道。
团队进行实验和小鼠和观察到激活的D1R受体受体激动剂抑制KCNQ-dependent电流,导致增加D1R-MSN NAc片发射率的老鼠的大脑。有趣的是,MSN射击在抑制ERK停止,表明其参与过程。进一步分析确认,直接KCNQ2通过ERK的磷酸化通过多巴胺信号通路的激活发生在老鼠的南汽。
接下来,研究小组指出,ERK-mediated磷酸化KCNQ2减少活动。此外,条件删除D1R-MSNs Kcnq2基因的小鼠的抑制作用降低多巴胺KCNQ当前,神经元兴奋性增强,奖励的行为。这些影响获救Kcnq2基因记忆,但当其phospho-deficient突变基因。这意味着多巴胺信号负调节电流通过KNCQ磷酸化。
基于这些发现,研究小组提出以下机制:多巴胺作用于D1R-MSNs激活ERK通路诱导KCNQ2的磷酸化。这会减少KCNQ通道活动,增加细胞兴奋性,促进奖励行为谷氨酸的存在。
因此,这些发现的长期应用程序是什么?Kaibuchi博士解释说,“情绪障碍如抑郁症表现出与大脑的奖励系统电路的功能障碍。因此,药物调节多巴胺-KCNQ2途径可以潜在的治疗靶点药物成瘾和情绪障碍。该研究凸显了KCNQ2作为一个潜在的目标,这种精神疾病。”
