3D地图揭示人类视网膜细胞内的DNA组织

国家眼科研究所的研究人员绘制了人类视网膜细胞染色质的组织，这种纤维将30亿个核苷酸长度的DNA分子包裹成紧凑的结构，适合每个细胞核内的染色体。由此产生的全面的基因调控网络提供了对基因表达的调控，以及罕见和常见眼病的视网膜功能的调控。这项研究发表在自然通讯。

“这是视网膜调控基因组拓扑结构与老年性黄斑变性(AMD)和青光眼相关的遗传变异的第一次详细整合，这是视力丧失和失明的两个主要原因，”该研究的首席研究员Anand Swaroop博士说，他是国家卫生研究院NEI的高级研究员和神经生物学神经退行性病变和修复实验室的负责人。

成人的视网膜细胞高度特化感觉神经元它们不会分裂，因此对于探索染色质的三维结构如何有助于遗传信息的表达是相对稳定的。

染色质纤维包裹着长链DNA，这些DNA缠绕在组蛋白周围，然后反复循环形成高度紧凑的结构。所有这些循环都创造了多个接触点，在这些接触点中，编码蛋白质的基因序列与基因调控序列相互作用，如超级增强子、启动子和转录因子。

长期以来，这种非编码序列被认为是“垃圾DNA”。但更高级的研究证明了这些序列控制的方式基因这揭示了非编码调控元件发挥控制作用的具体机制，即使它们在DNA链上的位置远离它们调控的基因。

利用深度Hi-C测序(一种用于研究3D基因组组织的工具)，研究人员绘制了一张高分辨率的地图，其中包括视网膜细胞染色质内的7.04亿个接触点。地图是用四名人类捐赠者的死后视网膜样本构建的。

然后，研究人员将染色质拓扑图与视网膜基因和调控元件的数据集集成在一起。出现的是染色质内随时间相互作用的动态图像，包括基因活性热点和与DNA其他区域具有不同程度绝缘的区域。

他们在视网膜基因中发现了独特的相互作用模式，这表明染色质的3D组织在组织特异性基因调控中起着重要作用。

“拥有如此高分辨率的基因组结构图像将继续为组织特异性功能的遗传控制提供见解，”Swaroop说。

此外，小鼠和人类染色质组织之间的相似性表明了物种间的保护，强调了染色质组织模式与视网膜基因调控的相关性。超过三分之一(35.7%)的基因对在小鼠体内通过染色质环相互作用，在人类视网膜中也如此。

研究人员整合了染色质带有遗传变异数据的拓扑图全基因组关联研究因为它们与黄斑变性和青光眼有关，这两种疾病是导致视力下降和失明的主要原因。研究结果指出了与这些疾病相关的特定候选致病基因。

整合的基因组调控图谱也将有助于评估与其他常见视网膜相关疾病相关的基因，如糖尿病性视网膜病变确定遗传性视网膜和黄斑疾病的缺失遗传性和了解基因型-表型相关性。

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