低血磷酸水平可能与CAR - t细胞疗法的神经副作用有关

根据发表在《柳叶刀》上的结果，嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗神经系统副作用的发生率和严重程度在低磷血症(低血磷水平)患者中更高癌症免疫学研究．

与CAR - t细胞治疗相关的神经毒性，被称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，影响大约50%的受体。症状包括精神错乱、谵妄、失语、运动技能受损和嗜睡。在严重的情况下，可能会发生危及生命的事件，包括癫痫和昏迷。

加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院儿科(血液学/肿瘤学)和微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授Theodore Scott Nowicki医学博士说:“ICANS的治疗目前仅限于支持性护理和类固醇，这些都是非特异性的，可能有自己的副作用。”ob体育开户网址“因此，能够预测ICANS的发病对临床医生来说是一个非常有用的工具。”

作者之前已经观察到一个显著的下降磷酸在细胞注入后的几天内，接受CAR - t细胞治疗的患者血液中的水平。值得注意的是，这种影响的时间与患者发生ICANS的时间重叠。Nowicki解释说，低磷血症和ICANS的神经症状相似。

在这项研究中，Nowicki及其同事探讨了低磷血症与ICANS发病率之间的关系，以及低磷水平背后的假定机制。

研究人员将表达CD19抗原的淋巴瘤细胞与靶向CD19的CAR - T细胞共同培养，发现淋巴瘤细胞的杀伤与培养基中磷酸盐浓度的降低有关。此外，与淋巴瘤细胞共培养的CAR - T细胞比单独培养时消耗了更多的磷酸盐。

CAR - T细胞的磷酸盐消耗增加与CD19抗原识别后它们的活化相关(如细胞因子释放增加所示)，并与磷酸盐依赖性代谢活性升高相关。这些发现表明，CAR - T细胞介导的细胞杀伤导致代谢需求增加，可能导致患者低磷血症。

为了验证这一假设，作者对77例在加州大学洛杉矶分校接受cd19靶向CAR -t细胞治疗的b细胞恶性肿瘤患者的临床队列进行了回顾性分析。

在该队列中，30%的患者发生ICANS，约60%的患者发生低磷血症(定义为血清磷酸盐浓度低于2mg/dL)。尽管52%和72%的患者血清钾和镁水平也较低，但只有低磷酸盐与ICANS显著相关，大多数发生ICANS的患者(91%)也表现出低磷血症。此外，患者在car - T细胞输注后5天的磷酸盐浓度最低，这与ICANS发病的中位时间一致。

Nowicki说:“虽然一些经历过低磷血症的患者没有发展为ICANS，但我们发现患有ICANS的患者始终有更严重的低磷血症。”“此外，在低磷水平的患者中，低磷血症的严重程度与他们发生的ICANS的严重程度相关。”

作者没有观察到低磷血症患者和非低磷血症患者在ICANS严重程度上有显著差异。然而，低磷酸盐水平患者的ICANS持续时间明显长于磷酸盐水平正常范围内的患者。

Nowicki补充说:“未来通过更大的样本量或来自其他研究的元分析，我们可能能够更敏感地检测严重程度的变化。”

这些发现可能对监测接受CAR - t细胞治疗的癌症患者中ICANS的发展具有意义。Nowicki说:“临床医生可能会利用血清磷酸盐测量，这是在接受CAR - t细胞产品的患者中定期测试的，以帮助预测他们发生ICANS的风险更大。”

作者认为，这项研究的关键局限性是无法前瞻性研究低磷血症是否真的会导致ICANS。诺维茨基说:“我认为这是未来需要解决的一个重要问题。“我的团队正在继续积极研究这种潜在的联系。如果得到证实，这将对接受细胞治疗的患者如何管理ICANS产生重大影响。”