MTSS2功能中断导致一种新的综合征性智力障碍
德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经研究所(NRI)研究员、贝勒医学院杰出服务教授Hugo Bellen博士领导的未诊断疾病网络(UDN)研究发现，MTSS2基因的自发突变是一种新型综合征性智力残疾的潜在原因。
这项研究首次提供了MTSS2基因变异与人类新型神经系统疾病之间关联的实验证据。它发表在美国人类遗传学杂志．
这项研究是由一个患有全面发育迟缓、智力障碍的人发起的，眼睛的缺陷头小畸型,面部特征，以及其他症状，但没有向UDN医生提供明确的临床诊断。UDN是一个独特的国家合作团队，汇集了来自全国各地的临床和研究专家，使用先进的技术解决最具挑战性的罕见疾病病例。该网络帮助患者，尽管多年的测试仍无法得到他们的明确诊断医疗条件(“医疗神秘病例”)，严重限制了他们接受适当临床治疗和支持的选择。
通过基因组配对工具，比如媒人交换，研究人员确定了一个由五人组成的队列，他们都有类似的症状。有趣的是，外显子组测序显示，他们都在一个拷贝的MTSS2基因中有相同的单氨基酸变化。
已知MTSS2普遍表达于人类的大脑之前对小鼠的研究表明，这种基因在发育中的中枢神经系统(CNS)中高度表达。然而，在这项研究之前，该基因还没有与任何疾病相关人类疾病人们对它的生物学作用知之甚少。
根据现有的人类遗传数据，研究小组进行了统计分析，结果表明该基因的轻微变异可能导致有害影响，这为观察到的MTSS2突变可能导致这些患者的症状提供了线索。此外，研究小组发现，尽管这种遗传变异降低了中间mRNA转录的水平，但它并没有减少编码的MTSS2蛋白的数量，这表明遗传改变可能导致功能改变的MTSS2蛋白在某种程度上无法像正常版本那样有效地发挥作用。
果蝇作为诊断工具
为了研究MTSS2基因的这种变异是如何导致这些患者出现症状的，Bellen实验室的研究人员使用该基因的果蝇版本进行了进一步的研究，该基因被称为“转移缺失”(mim)，它与该基因的人类版本具有显著的序列同源性。
“由于以前从未在果蝇中研究过这种基因，我们的第一项任务是产生一种转基因果蝇系，其中mim基因及其所有异构体都被破坏，”黄燕博士说，他是贝伦实验室的博士后助理，也是该研究的第一作者。“通过这些果蝇，我们发现这种基因广泛表达在发育和成年中枢神经系统的神经元和胶质细胞中。这些突变体寿命缩短，运动和视力受损，并有轻微的‘爆炸敏感性’，这是一种在苍蝇身上诱导机械损伤的模型，长期以来一直被用作人类癫痫发作和癫痫的读数。”
为了评估人类MTSS2基因是否可以恢复(“拯救”)这些症状，他们产生了携带正常人类MTSS2基因(参考)或人类MTSS2基因致病版本的转基因果蝇。参考文献能够挽救与mim功能丧失相关的所有观察到的缺陷，而突变体只能部分恢复功能，这表明该变体编码的MTSS2蛋白具有部分功能。此外，根据其他实验，他们发现由致病变异产生的这种部分功能的MTSS2蛋白通过干扰正常MTSS2蛋白的功能(即以显性-阴性方式起作用)而导致这些缺陷。
贝伦博士说:“通过结合深入的临床评估、外显子组测序和果蝇功能研究，我们的国际团队发现，MTSS2蛋白功能的中断可能是这些患者出现症状的原因。”“这是MTSS2在神经系统疾病中发挥作用的第一个实验证据，为进一步剖析其潜在机制提供了基础，最终可能导致这种新型疾病的治疗方法。”
其他参与这项研究的有加布里埃尔·勒迈尔、劳伦·布里埃尔、刘芳、Marja Wessels、王学琪、马修·奥斯蒙德、奥古兹·坎卡、陆深藏、弗朗西斯·海、梅丽莎·沃克、兰斯·罗丹、克里斯汀·克诺汉、大卫·斯威瑟和Kym Boycott，他们来自未诊断疾病网络和Care4Rare加拿大联盟。
