探讨急性髓系白血病的新机制和治疗靶点
《西北医学》发表的一项研究表明，急性髓系白血病(成人最常见的血癌类型)患者表现出大规模的基因组突变和改变的DNA折叠模式，这可能有助于确定潜在的治疗靶点自然．
冯岳博士，Duane和Susan Burnham分子医学教授，是这项研究的高级作者。
超过2万名患者被确诊急性髓系白血病根据美国癌症协会的数据，急性髓细胞白血病(AML)每年在美国发生一次，预后非常糟糕，5年生存率只有30%。
AML是在以下情况下引起的髓细胞在骨髓干扰其他造血细胞的产生。AML在不同的患者中可能表现为不同的基因组突变组合。这些突变破坏了正常的细胞功能，包括调节细胞复制、分化和转录的染色质3D结构的组织。
不同亚型的AML是由这些不同的基因组突变驱动的，这为治疗创造了障碍——不同亚型的患者对同一种疗法的反应不同。
岳说:“因此，了解这些亚型定义突变是如何通过改变染色质3D结构而导致白血病细胞表型的是至关重要的。”岳同时也是西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的病理生物化学和分子遗传学教授和癌症基因组学中心主任。
在目前的研究中，岳和他的同事使用深度测序和全基因组测序技术进行分析血液样本从AML患者和非AML患者中，发现AML患者存在大规模基因组突变。这些突变与AML细胞中独特的DNA折叠模式或染色质“环”有关。对这些样本进行进一步的基因测序发现了数千个直接控制关键AML致癌基因的新环。
为了验证他们的发现，研究人员用DNA低甲基化剂药物处理AML细胞，并使用基因编辑技术敲除DNA甲基化和正确基因表达所必需的基因DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。
研究小组发现药物治疗基因敲除改变了AML细胞的基因组折叠模式，这表明AML特异性DNA折叠实际上是可以逆转的。
“之前的所有研究都集中在可以增强基因表达的‘增强子’控制单元上。这是我们第一次在白血病或任何癌症中发现‘沉默者’，它可以远距离关闭必要的基因。”
此外，据岳说，这些新的染色质环、基因激活剂和“沉默剂”可能被用作AML的潜在治疗靶点。
“致病性染色质结构的恢复需要进一步研究现有药物的靶向临床使用，可以操纵DNA甲基化骨髓增生异常综合症或者白血病，”岳补充道。
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