新的小鼠模型为人类免疫系统提供了前所未有的视角

手指被刺破或膝盖被刮伤时，中性粒细胞就会蜂拥而至。这些白细胞是所有多细胞生物抵御感染的第一道防线。“它们对生命是绝对必要的，”耶鲁大学医学院免疫生物学斯特林教授理查德·弗拉韦尔博士说。

人性化的小鼠模型，或被改造成具有功能性的人类免疫系统的小鼠，是科学家观察免疫生物学活动的宝贵工具，但它们有局限性。尽管中性粒细胞起着至关重要的作用，但没有人能够在活体环境中研究它们。但现在，由弗拉韦尔领导的耶鲁大学研究团队已经开发出第一只人性化的老鼠模型这将使科学家能够在体内研究中性粒细胞。该研究小组在《PNAS在10月21日。

“中性粒细胞与几乎所有免疫疾病有关，”该项目的副研究科学家兼合作者Esen Sefik博士说。“我们的新模型将为研究不同疾病的科学家提供许多可能性。”

为了创造一个人性化的老鼠模型，研究人员转移祖细胞进入动物体内，产生一种类似人类的免疫系统，可以模仿病原体存在时人类体内的反应。但在之前的小鼠模型中，人类中性粒细胞无法生长，因为它们被已经存在的小鼠中性粒细胞击败了。

活的动物体内有功能的人类中性粒细胞

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种促进中性粒细胞生长和循环的细胞因子。G-CSF与被称为G-CSFR的受体结合，刺激了这种增殖。在他们的新小鼠模型中，研究小组首先将细胞因子G-CSF人性化。然而，他们很快意识到这还不够——老鼠的中性粒细胞继续占主导地位。接下来，他们移除小鼠G-CSF受体，发现这显著减少了小鼠血液循环和骨髓中的中性粒细胞数量。

Sefik说:“我们意识到，老鼠的中性粒细胞仍然能检测到人类细胞因子，并对其做出反应。”“因此，我们通过敲除小鼠细胞上对G-CSF有反应的受体，使这些中性粒细胞处于不利地位，从而造成G-CSF缺乏鼠标并且只允许人体中性粒细胞对G-CSF产生反应。”

有了这个发现，研究小组想要确保人类中性粒细胞在不受干扰的状态下正常工作。他们观察了它们对趋化因子的反应和表达趋化因子受体的能力，测量了中性粒细胞的产量活性氧并研究了它们制造细胞外陷阱以捕获炎症目标的能力。塞菲克说:“我们一个接一个地研究中性粒细胞的功能，并确认它们在稳定状态下发挥作用。”

接下来，研究小组测试了人体中性粒细胞对炎症反应的能力。他们使用雾化脂多糖(LPS)诱导肺炎症，这是一种特定细菌的成分，可以在组织中产生急性炎症反应，他们发现，作为反应，中性粒细胞移动到肺。然后，他们通过引入铜绿假单胞菌来测试中性粒细胞对活性感染的反应，铜绿假单胞菌是一种主要影响免疫缺陷个体的细菌，是医院获得性肺炎的主要原因之一。他们发现中性粒细胞能够抵抗感染。“我们证明了它们有杀死细菌的能力，这是中性粒细胞非常重要的功能，”Sefik说。

最后，研究小组测试了中性粒细胞是否可以动员到身体的其他部位。他们在小鼠的皮肤上诱发炎症，发现中性粒细胞在几分钟内就在那里活动起来。Sefik说:“这表明我们的发现不仅仅是肺部现象，中性粒细胞可以在任何组织中安家。”

中性粒细胞在COVID、癌症和其他疾病中的作用

该团队不仅对自己的科学成就感到兴奋，还对他们共同克服新冠肺炎带来的许多障碍的能力感到兴奋，包括新冠肺炎卫生协议将他们排除在实验室之外的时间。Flavell说:“这不仅是一项很好的科学研究，而且是在大流行非常困难的情况下进行的科学研究的一个例子。”“胜利不仅在于科学，还在于在这种极端困难的情况下完成工作。这本身就是一项成就。”

弗拉韦尔实验室的新型人性化小鼠是一种前所未有的方法，可以在活体中模拟人类中性粒细胞。研究人员希望他们的工作能让人们对这些关键问题有更深入的了解白细胞以及它们在多种疾病中的作用在未来的研究中，该团队希望研究新冠病毒背景下的中性粒细胞，并更多地了解它们可能如何促进SARS-CoV-2病理。他们还希望通过将肿瘤放入人化的小鼠模型中，研究这些细胞在癌症中的作用中性粒细胞的反应。

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