新设计的分子可以帮助治疗致命的肺部疾病
特发性肺纤维化(IPF)是一种致命疾病。唯一可用的治疗方法可以减缓疾病进展，但它们不是治愈方法，而且往往会引起无法忍受的副作用。被诊断患有这种疾病的患者将在诊断后的三到五年内死亡。“它比大多数癌症更致命，”勃林格殷格翰制药公司的Naftali Kaminski博士说。耶鲁大学医学院肺科医学教授。
由卡明斯基领导的团队使用了一种新设计的分子，称为MRG-229，对IPF具有潜在的治疗意义。这项研究是首次将microRNA模拟物作为可行的肺部治疗方法之一。该组织于10月17日发表了研究结果eBioMedicine．
“我很幸运能够为这项工作做出贡献，因为它可能会导致对这种毁灭性疾病的治疗，”耶鲁大学医学院讲师、第一作者毛里齐奥·Chioccioli博士说。“我用自己的双手触摸到了许多人的巨大希望。”
mirna分子miR-29与纤维化有关
患有IPF的患者会在体内留下疤痕肺组织这会导致呼吸困难。近十年前，卡明斯基的团队发现，肺部疤痕组织的积累与一种名为miR-29的microRNA分子的减少有关。其他研究证明，其他器官的疤痕也与这种microRNA的下降有关。这激发了该团队对创建mir -29样分子的兴趣，这种分子可以用于逆转这种疤痕的患者。
2014年，Kaminski的团队发表了关于第一代miR-29模拟物Remlarsen/MRG-201的研究，结果表明高剂量的miR-29模拟物可以减少纤维化。研究中使用的剂量太高了，不能给人类患者但这项工作为耶鲁大学和miRagen Therapeutics(现在的Viridian Therapeutics)建立nih - nhlbi资助的合作，开发microRNA模拟物作为IPF治疗方法提供了有希望的证据。
MicroRNA mimic在各种情况下减少纤维化
在他们最新的研究中，该团队创造了他们新的改进的MRG-229分子。他们对分子进行了化学修饰，使其更加稳定，并添加了一种肽，可以更有针对性地传递。
利用多个模型，该团队随后研究了他们最新的microRNA模拟物减少纤维化的能力。首先，他们发现MRG-229减少了培养的人肺成纤维细胞的纤维化。接下来，他们在老鼠模型上测试了这种分子。这些模型表明，MRG-229不仅表现出抗纤维化活性，而且可以在仅为原始MRG-201强度十分之一的剂量下使用。他们还发现，除了静脉注射外，MRG-229还可以皮下给药，这对患者的风险更小，而且它的给药频率比MRG-201更低。“有了这个模型，我们开始认为MRG-229是人体试验的可行选择，”卡明斯基说。
最后，他们在人类肺段中测试了这种分子，以更好地了解它在人体组织中的功效。卡明斯基说:“我们取人的肺，把它们切得很薄，培养起来，然后在上面留下疤痕。”MRG-229再次成功地减少了纤维化。他说:“我们在体内、体外和体外的多个模型中证明，通过使用microRNA模拟物，我们可以逆转纤维化。”
在几个模型中发现了有希望的结果后，该团队接下来在大鼠和非人灵长类动物中进行了几项毒理学研究，以评估该分子作为潜在治疗药物的安全性。他们发现MRG-229耐受性良好，没有产生任何不良反应。
此外，他们研究了两组IPF患者，以确定一种新疗法的最佳候选者。他们与Gisli Jenkins(伦敦帝国理工学院国家心肺研究所，英国伦敦)和Jose Herazo(南佛罗里达大学，佛罗里达州坦帕，美国)合作，检测了miR-29的血液水平，发现低水平的miR-29与死亡风险增加相关。卡明斯基说:“这一发现对于指导研究人员找到未来应该服用这种药物的患者很重要。”
一种有前景的治疗IPF的新疗法
卡明斯基认为，他的团队的工作是支持MRG-229作为一种治疗方法的有力证据。他说:“我们的研究是独特的，因为我们结合了三角测量的概念，其中我们测试了三种模型——体外、体外和体内。”“我们做了很多令人兴奋的研究，在这些研究中我们发现了很多东西，但我们很少能做出有吸引力的东西，让人们真正进行下一步，并在人体上进行测试。”
今天，针对IPF的治疗方案很少。他说:“我们提供的许多药物的一个问题是，它们本应在肺部起作用，但实际上它们会攻击身体的每个细胞。”“它让病人感到不舒服，许多人停止服用这种药物，因为他们从未感觉更好。所以，虽然目前的治疗方法改善了肺部，但并不能改善患者的健康状况。”因为MRG-229被设计为靶向受体，以限制其在体外的影响肺在动物身上被证明是安全有效的，研究小组希望这种分子在人类患者身上也能被耐受。
MRG-229正接近药物开发的临床前阶段。它需要为人类配制，然后进行广泛的安全性测试，然后是有效性人体临床试验这篇论文的共同通讯作者、该药物最初的开发者之一拉什蒂·蒙哥马利博士说，在它被批准用于患者之前。他说:“我们希望我们的工作成果的发表将重新唤起人们对miR-29作为肺部和其他器官治疗的潜在临床发展的兴趣。”
卡明斯基补充说:“我认为，随着最近RNA疗法的成功，如covid - 19疫苗，以及IPF中对新疗法的迫切需求未得到满足，以及我们的结果，临床研究界和工业界应该兴奋地尝试将miR-29模拟应用于人类——我真的希望它能实现。”
