序贯给予奥拉帕尼和adavosertib治疗晚期肿瘤dna损伤反应突变时效果最佳

由DNA损伤引起的某些突变导致的癌症患者，如果按顺序而不是同时用药，可以安全地使用奥拉帕尼和adavosertib这两种药物治疗。

在西班牙巴塞罗那举行的第34届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究癌症治疗学副教授Timothy a . Yap介绍了Ib期STAR临床试验的结果，他解释说，连续给药这两种药物是一种安全且耐受性良好的策略，具有抗肿瘤活性的良好迹象病人有一系列不同的癌症。

他说:“这是13名患者的早期临床发现，需要在更大的患者群体中进行进一步研究。”

导致DNA损伤异常反应(“DNA损伤反应”或“DDR”)的基因突变包括BRCA1, BRCA2(均涉及乳腺，卵巢，前列腺和前列腺)胰腺癌)、PALB2(乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌)、ATM(乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌)前列腺癌ARID1A(乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和肠癌)和CCNE1(乳腺癌、肺癌、肠癌、子宫内膜癌和胶质母细胞瘤)。这些突变对抗癌药物很敏感，抗癌药物可以阻止PARP和WEE1这两种酶帮助受损的癌细胞自我修复。然而，当PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)和WEE1抑制剂adavosertib同时用于这些突变的患者时，它们会引起严重的副作用。雅普博士及其同事在癌细胞和小鼠身上发现了证据，表明接连服用这两种药物不会导致这些问题。

Yap博士说:“基于这些令人信服的临床前数据，我们开始了STAR研究，调查了BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、ARID1A和CCNE1改变患者的奥拉帕尼和adavosertib的序列。”“我们也有兴趣评估这种组合是否对铂化疗和PARP抑制剂耐药的癌症患者有效;这些是临床需求未得到满足的迫切领域。有希望的是，我们观察到这些高耐药癌症患者的获益，包括放射学评估的持久反应。这表明，对于这类患者，这是一种有前途的合理治疗组合。”

两名男性和11名女性，平均年龄为50岁，在2020年4月至2021年11月期间参加了这项研究。五个患有乳腺癌，五个卵巢癌在美国，一名患者患有前列腺癌，一名患者患有胃癌，还有一名患者患有肠癌。其中10例患者之前接受过3次或以上的化疗，7例患者之前接受过PARP抑制剂治疗，癌症继续生长。

13例患者中有3例在前5天口服300mg奥拉帕尼，每天两次，第15-19天再次口服，第8 - 12天和第22 - 26天交替口服250mg adavosertib，每天一次。剂量水平(DL)为1。其余10例患者在第1 ~ 5天和第15 ~ 19天口服奥拉帕尼300mg，每天2次，第8 ~ 12天和第22 ~ 26天口服阿达司替300mg，每天1次。这是DL 2。在没有疾病进展或不可接受的副作用的情况下，DL 1和DL 2每28天给予一次。

“我们的临床数据首次表明，连续给药PARP抑制剂olaparibWEE1抑制剂adavosertib是安全的，耐受性良好，即使对患者进行长期治疗。重要的是，我们还在非常晚期的DNA损伤反应异常癌症患者中观察到有希望的早期临床活性，包括铂化疗和PARP抑制剂耐药的患者，”Yap博士说。

在可供评估的12名患者中，有3名患者的肿瘤缩小了30%或更多，或者血液样本中癌症生物标志物CA125的水平下降了至少50%。其中，BRCA2雌激素受体阳性乳腺癌患者的部分反应持续了6个月，PARP抑制剂耐药BRCA2突变卵巢癌患者的部分反应持续了10个月。另外5名患者病情稳定，他们的癌症在4个月或更长时间内既不增长也不缩小。

最常见的副作用是轻度恶心、贫血、疲劳、呕吐和腹泻。只有两个病人需要减少剂量。

“这项试验为PARP抑制剂与WEE1抑制剂联合使用的这种新型顺序方法提供了早期临床概念证明。它也为其他相关的DNA损伤反应药物提供了蓝图，这些药物可能安全、耐受性好、对已发现突变的癌症患者有很好的疗效。这些临床发现证实了我们发表在癌症细胞我们将其无缝地转化为这项临床试验，”雅普博士说。

II期临床试验的推荐剂量与DL2的推荐剂量相同。研究人员计划将BRCA1/2肿瘤患者纳入试验，这些患者对PARP抑制具有本质抗性，而DDR突变肿瘤患者对PARP抑制具有获得性抗性。

来自英国纽卡斯尔大学的Ruth Plummer教授是第34届EORTC-NCI-AACR研讨会的主席，并没有参与这项研究。她说:“这项研究显示了探索不同剂量计划的价值，看看它们是否可以提高针对DNA损伤异常反应引起的癌症的药物的耐受性。看到活动的迹象是令人鼓舞的，特别是在对PARP抑制有抗性的患者中。由于这是一项小型研究，我们对二期试验的结果充满兴趣。”