了解癌症循环基因组在肿瘤进化中的作用
由伦敦玛丽女王大学巴特癌症研究所的本杰明·维尔纳博士共同领导的一项新研究表明，大约三分之一的癌症中存在的环状DNA结构导致肿瘤内广泛的遗传多样性，使它们能够迅速适应环境压力并抵抗靶向癌症治疗。
原理验证研究的结果发表在自然遗传学这项研究增加了对癌症的环状基因组(即染色体外DNA或ecDNA)如何导致一些最难治疗的癌症类型患者的不良结果的理解，并表明治疗此类癌症可能需要在未来针对ecDNA的独特特征。
藐视种族隔离的规定
与细胞的大部分DNA在细胞核内被包装成被称为染色体的结构不同，ecdna是染色体DNA片段，它们已经断裂并形成环，在细胞核内自由漂浮。癌细胞可以不携带ecdna，也可以携带一种或多种ecdna，这是一种额外的ecdna来源遗传变异在肿瘤。就像染色体DNA一样，ecDNA可以携带致癌的突变基因，称为致癌基因。
在健康的细胞，当细胞分裂时，染色体DNA通常在两个子细胞之间平均分裂。然而，ecdna并不遵循正常的分离规则，因为它们缺乏控制这种分裂的机制。因此，当含有ecdna的癌细胞分裂时，环状DNA颗粒在两者之间随机分裂子细胞．作为细胞分裂继续下去，具有不同数量ecdna的细胞群就会建立起来，从而导致肿瘤内的遗传变异。
在这项研究中，该团队使用了数学和计算建模的结合，实验方法和临床数据研究癌细胞群中细胞与细胞之间ecDNA分子的数量如何变化，以及这种变化如何影响癌症应对挑战的能力。
通过荧光标记和活细胞成像，研究人员观察到携带癌基因的ecdna在前列腺癌、胃癌、结肠癌、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤的细胞系中是随机遗传的。然后，他们使用计算机和数学建模来模拟当含有ecdna的单个细胞扩展到产生100万个细胞时会发生什么。
模拟预测，随着细胞数量的增长，每个细胞中的ecDNA数量变化极大，许多细胞预计携带几个ecDNA副本，少数细胞估计携带数百个ecDNA副本。
研究小组扩大了他们的分析范围，研究了已知在ecDNA上携带致癌基因的6种不同癌症类型的肿瘤细胞系，以及从6名胶质母细胞瘤患者和4名神经母细胞瘤患者中提取的临床样本。在细胞系和临床样本中，ecDNA拷贝数显示出极端的细胞间变异，与该团队模拟预测的分布相匹配。
ecdna赋予癌细胞更快的适应能力
由基因变异驱动的肿瘤进化是癌症治疗的主要障碍。肿瘤内部的遗传变异(或异质性)越大，它就越有可能适应环境的变化。
研究小组使用来自胶质母细胞瘤患者的细胞系对，研究了ecdna的存在是否允许细胞更快地适应环境中的挑战，包括暴露于靶向癌症药物。
两种细胞系都携带一种共同的致癌基因(EGFR基因突变)，使癌细胞生长得更快，但一种细胞系在ecdna上携带这种致癌基因，细胞之间的拷贝数不同，另一种细胞系在染色体DNA上携带这种致癌基因。
在用一种专门针对EGFR突变的药物治疗两种细胞系后，具有ecDNA的细胞系能够通过改变其组成以包含携带较少ecDNA副本的细胞来更快地适应抵抗药物的影响。由于人群中药物靶点较少，这些细胞在短短两周内就对药物产生了耐药性，而另一种细胞系对治疗仍然敏感。
研究小组发现了类似的效果细胞系以及使用其他药物治疗的携带不同癌基因的其他癌症类型的样本，这表明ecDNA产生了高度的异质性，从而增加了对环境或治疗挑战的初始抗性。
巴茨癌症研究所的体细胞进化读者Benjamin Werner博士说:“ecDNA多年来一直被零星地发现，但直到最近才被观察到它会导致肿瘤的侵袭性和患者的不良预后。为了让我们有最好的机会找到治疗携带ecdna的癌症的有效方法，并使预测疾病的过程和结果成为可能，了解这些环状DNA结构的行为是至关重要的。”
“我们的主要证明研究为ecDNA的分离和进化的独特属性提供了重要的见解，这对于帮助我们找到方法，将这种明显的选择优势转变为不利因素至关重要癌症细胞．"
