2022年10月31日功能

科学家们聚焦于HIV用来夺取人类细胞的另一种精明策略

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科学家们聚焦于艾滋病毒用来占领人类细胞的另一种精明策略 — Nef诱导Btk在Tyr位点自磷酸化^⁵⁵¹在激活循环中。每个激酶反应均单独使用Btk或存在HIV‐1 Nef野生型(WT)、PxxP到AxxA突变体(2PA)、SIV Nef或野生型Nef加1µM ibrutinib作为阴性对照进行。在0、30、60和120分钟收集的等分标本按照指示进行免疫印迹。(A) Tyr蛋白Btk磷酸化的代表性免疫印迹⁵⁵¹在激活循环(pTyr⁵⁵¹；左图)和使用抗体对抗融合到Btk C端His‐tag的Btk蛋白水平(右图)。(B) Btk自磷酸化的免疫反应带强度归一化到Btk蛋白水平(pTyr⁵⁵¹/Btk蛋白比值)进行2个独立实验。使用奥德赛红外成像系统定量波段强度。信贷:*科学的信号*(2022)。DOI: 10.1126 / scisignal.abn8359

艾滋病毒大流行已经40多年了，科学家们仍在寻找线索，揭示病毒如何劫持宿主的细胞过程来支持自己的复制，并促进病毒本身的长期生存。

由匹兹堡大学的研究人员领导的一项新研究已经确定了一种名为Nef的HIV蛋白是如何激活的酶活性在病毒复制所必需的宿主细胞中

虽然看起来至少到目前为止，科学家们已经解开了HIV感染过程背后的许多奥秘，但这项新研究证明了这种病毒的复杂性。自20世纪80年代初以来，这种病毒已经导致4000多万人死亡，而且至今仍无法治愈。

匹兹堡大学医学院微生物学和分子遗传学系的Manish Aryal博士写道:“病毒在一定程度上通过破坏宿主信号通路来确保成功复制。”“由HIV-1病毒和SIV[猴免疫缺陷病毒]产生的Nef蛋白部分通过诱导宿主细胞的组成性激活来驱动有效的病毒复制酪氨酸激酶．"

HIV-1是导致艾滋病的病原体，并继续加剧全球范围内的大流行。SIV是一种相关的传染因子，感染非人类灵长类动物。

与此同时，酪氨酸激酶是对细胞功能至关重要的酶，尤其是作为贯穿细胞的复杂信息传递的信号分子。有整个家族酪氨酸激酶，其中一个是Tec家族。这些激酶参与细胞因子受体、g蛋白偶联受体、淋巴细胞表面抗原和整合素分子的细胞内信号机制。它们也是调节免疫细胞功能的关键角色。

Src家族是另一组酪氨酸激酶。成员为非受体酪氨酸激酶，通常与细胞膜相关，作为关键的信号中介，调节细胞分化、增殖、迁移、代谢和凋亡等过程。

总的来说，酪氨酸激酶可以将磷酸基从能量分子三磷酸腺苷- atp转移到细胞内特定蛋白质的酪氨酸残基上。无论是哪个家族，它们都非常重要，因为它们在许多细胞功能中起着“开”和“关”的作用。由于酪氨酸激酶的普遍存在和对细胞功能的重要性，艾滋病毒已经找到了一种绕过酪氨酸激酶的方法，以获得自己的繁殖优势。

写日记科学的信号匹兹堡团队与爱荷华大学的研究人员合作，发现了艾滋病毒的Nef蛋白如何激活Btk酶(布鲁顿酪氨酸激酶)，这对艾滋病毒复制至关重要。Nef促进Btk的结构变化，从而有效地将这种酶置于HIV的控制之下。它通过稳定被称为SH3-SH2结构域的分子间复合物来完成这一任务。在稳定这个结构域之后，Btk酶就处于HIV的控制之下，并执行有利于病毒而不是宿主细胞的任务。

HIV-Btk相互作用涉及的机制不同于Btk在健康细胞中的激活方式。HIV的Nef蛋白也有一个单独的剧本来激活Src家族的酶。但这里的重要信息是:HIV- btk相互作用构成了一种以前未被认识的Tec家族酶调控模式，并表明HIV的Nef蛋白可以通过独立的机制诱导酪氨酸激酶激活。

“HIV-1的Nef蛋白进化出独特的机制来激活Src和Tec家族酪氨酸激酶，以增强病毒复制，”Aryal指出。

尽管这些发现突破了新的科学领域，但它们强调了一个看似简单的观点:一般来说，病毒经历了数百万年的进化才完善了它们的技能，从而超越了细胞的分子机制。对于像Aryal这样的研究人员和其他人来说，破译病毒用来维持自身和作为病原体繁荣发展的大量肮脏手段是一项艰苦的事业。匹兹堡领导的研究增加了过去40年不断增长的艾滋病毒数据目录，而且还在增长。

艾滋病毒,人类免疫缺陷病毒是一种逆转录病毒，其遗传物质由RNA组成。因为它被定义为逆转录病毒，这意味着HIV配备了一种叫做逆转录酶的酶，或依赖rna的DNA聚合酶。这种酶通过逆转录酶合成DNA的双螺旋结构，使病毒能够将RNA转化为DNA。这种狡猾的病毒，几乎像魔法一样，使自己的遗传物质与宿主的遗传物质相似:双链DNA。