小分子药物可逆转脑震荡对神经的影响
一项新的研究发现，在加州大学旧金山分校发现的一种名为ISRIB的小分子可以逆转脑震荡对小鼠神经和认知的影响。
ISRIB阻断了综合应激反应(ISR)，这是蛋白质生产的质量控制过程，当它长期被激活时，会对细胞产生破坏性。
这项研究发表于2022年10月10日美国国家科学院院刊，发现ISRIB逆转了创伤的影响脑损伤(TBI)上的神经元称为树突棘这对认知至关重要。接受该药治疗的小鼠也表现出工作记忆的持续改善。
“我们的目标是看看ISRIB是否可以改善脑震荡对神经的影响，”Michael Stryker博士说，他是这项研究的资深合著者，也是加州大学旧金山分校的生理学教授。“我们很高兴地发现，这种药物在恢复神经和认知功能方面取得了巨大成功，并具有持久的效果。”
创伤性脑损伤是长期神经功能障碍的主要原因，注意力和记忆障碍影响患者的生活质量。它也是导致痴呆的最严重的环境风险因素——即使是轻微的脑震荡也会显著增加个人的风险。
逆转脑震荡的影响
ISRIB是在共同资深作者Peter Walter博士的实验室中开发的，他在进行这项研究时是加州大学旧金山分校的生物化学教授，现在是Altos实验室的退休教授。先前的研究表明，该分子可以有效地阻断综合应激反应，并在不同的TBI小鼠模型中显示出改善认知和行为的证据。然而，ISR抑制恢复认知的细胞机制仍不清楚。
为了研究这一点，加州大学旧金山分校的研究生埃尔玛·弗里亚斯博士开始探索ISR及其抑制是如何影响大脑神经元的顶叶皮层大脑中与工作记忆有关的区域。
利用先进的成像技术，弗里亚斯观察了多日外伤对树突棘的影响，树突棘是神经元间兴奋性交流的主要部位。
在健康状态下，神经元表现出相当一致的脊柱形成、成熟和消除——支持学习和记忆的动态。但在一次轻微的脑震荡后，老鼠的皮质神经元显示出大量新形成的棘，并在测量期间继续产生过多的棘。
“有些人一开始可能会觉得这有悖于直觉，认为更多的树突棘对形成新的记忆是件好事，”该研究的共同资深作者、物理治疗和心理学教授苏珊娜·罗西博士说神经外科手术当时在加州大学旧金山分校，现在也在Altos实验室。“但实际上，有太多的新刺就像在一个嘈杂的房间里——当太多人在说话时，你听不到你需要的信息。”
然而，这些新刺不会存在很长时间，大多数在几天内就被移除，这意味着它们还没有形成持久的功能性突触连接。
一旦用ISRIB治疗小鼠，这些异常的动力学就会迅速逆转。通过阻断ISR，该药物能够修复脑损伤导致的神经结构变化，并恢复脊柱动力学的正常速率。这些神经元结构的改变还与工作记忆行为测试的表现改善到正常水平有关，这种改善在最后的治疗后持续了一个多月。
弗里亚斯说:“老鼠的一个月相当于人类的几年，所以能够以如此持久的方式逆转脑震荡的影响真是令人兴奋。”
恢复大脑的愈合潜能
作者认为，创伤性脑损伤触发了ISR的持续激活，进而导致了不能支持记忆形成的短暂棘的持续增殖。未来的实验将探索ISRIB是否对其他细胞类型、大脑区域和认知任务有类似的作用。
ISR激活与许多神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。因此，研究人员认为ISRIB可能在多个患者群体中具有治疗潜力。
虽然没有证据表明该药物对小鼠有毒性，临床试验目前正在评估ISRIB在人类中的安全性和有效性。
“这项研究提醒我们，大脑是非常具有可塑性的;它可以被重新连接和愈合，”罗西说。“通过短暂地抑制这种应激途径，我们可能能够在许多神经疾病中恢复健康的突触和认知功能。”
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