2022年10月27日功能

根据患者的阿尔茨海默症表型，一种告密蛋白以不同的模式在大脑中扩散

德尔西亚·瑞克斯，《医疗快讯欧宝娱乐地址

对阿尔茨海默症患者的新成像显示了一种告密蛋白是如何根据疾病的表型在大脑中传播的，也就是说，这种疾病是由健忘主导的，还是大脑特定区域的萎缩主导的。这项研究提供了许多启发性的线索，最终可能为新的治疗策略提供信息。

这种蛋白质被称为tau蛋白，蒙特利尔麦吉尔大学一个由多学科大脑研究人员组成的大型团队已经能够通过磁共振成像(MRI)在在世患者中追踪这种蛋白质的模式。阿尔茨海默病与tau蛋白密切相关，tau蛋白会在大脑中形成缠结，对神经元造成不可挽回的损伤。

麦吉尔大学的科学家们发现的模式显然是折磨患者的阿尔茨海默症的独特表现型。这一惊人的发现为研究这种疾病的分子机制打开了一扇有趣的新窗口。虽然阿尔茨海默症的许多特征在每个患者之间都是相同的，但表现型是这种疾病的标志。追踪tau蛋白的模式是麦吉尔大学科学家的专长，他们发现人类大脑的内在连通性本身为tau蛋白在不同疾病变体中的聚集提供了支架。

“尽管阿尔茨海默病的一些症状在患者中是保守的，但多种表现型仍然存在，”麦吉尔大学转化神经成像实验室的约瑟夫·塞里奥特博士写道，他也是tau成像研究的主要作者。“阿尔茨海默病的表型可能是由[每个患者]的选择性脆弱性的差异造成的，”Therriault认为。

在研究中，发表在科学转化医学， Therriault和他在麦吉尔大学的同事将阿尔茨海默症的表型定义为健忘症记忆丧失；视觉空间，无法处理关于3D形状的信息;语言导向的问题，指的是单词的使用问题。这包括难以选择或回忆正确的单词。专家说，语言问题可能会恶化，导致患者表达能力受损。阿尔茨海默氏症中语言使用问题的一种特殊形式被称为语用障碍性变异型原发性进行性失语症(lvPPA)。

lvPPA患者在思考他们想说的话时越来越困难。随着阿尔茨海默症的进展，这些患者在表达语言上有更多的困难，最终导致他们说话变慢。

研究中概述的另一类是行为和性障碍表现型。行为问题可以包括任何数量的问题，涵盖范围很广。

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)下属的国家老龄化研究所(National Institute on Aging)将常见行为定义为:更容易心烦、担心或生气;抑郁的:抑郁的，对曾经喜欢的活动不感兴趣的;藏东西或认为别人在藏东西;想象不存在的东西;踱步;离家出走的;或者表现出不寻常的性行为。

表现型障碍更多的是指一种综合症，在这种综合症中，个体失去了多任务处理、组织和计划的能力。加拿大研究小组还定义了阿尔茨海默症的其他表型:后侧皮质萎缩和进行性失语。

微小的tau蛋白是如何在如此复杂的阿尔茨海默症表型中发挥作用的，这一科学问题为麦吉尔大学长达数年的研究提供了动力。研究人员正在阐明tau蛋白在人类思维的缓慢解开过程中所扮演的角色。

Therriault和他的同事使用核磁共振扫描来追踪患有四种阿尔茨海默病的患者大脑中tau蛋白的扩散情况:失忆患者(28例);行为/ dysexecutive(15例);脑后皮质萎缩(19例)和脑缺血变异性原发性进行性失语(11例)。作为对比，研究小组还对131名认知能力未受损的年龄匹配的对照组进行了核磁共振扫描。

科学家们将阿尔茨海默病的每种表型与tau蛋白聚集的特定模式联系起来，发现tau蛋白“种子”经常出现在大脑中起连接枢纽作用的区域。

Tau实际上是微管相关单位的首字母缩写。这种蛋白质大约有6个家族，在健康的情况下，它们都被赋予维持微管稳定的作用，微管是一种形状像管的坚韧聚合物。微管构成了健康细胞的结构，细胞生物学家称之为细胞骨架。Tau蛋白在神经元中含量丰富，大脑的大脑皮层浓度最高。

但是Therriault和他的同事们发现了牛头毒素牛头异常蛋白的阴暗面，这种蛋白存在于各种神经炎症性大脑疾病中，包括阿尔茨海默氏症、其他形式的痴呆和帕金森氏症。

“每种阿尔茨海默病表型都与tau蛋白聚集的独特网络特异性模式相关，其中tau蛋白聚集集中在大脑网络枢纽。在所有的阿尔茨海默病表型中，区域tau负荷可以通过人类大脑的连接模式来预测。”Therriault补充道。“此外，连通性较强的区域显示出类似的tau蛋白纵向积累率。”

Tau蛋白并不是阿尔茨海默病中唯一的有害蛋白质。很多人都很熟悉“斑块和缠结”这个术语，这是对阿尔茨海默氏症大脑病理的描述。斑块指的是黏糊糊的淀粉样蛋白团;神经纤维缠结是过度磷酸化的tau蛋白的聚集物。

尽管关于是淀粉样蛋白斑块还是tau蛋白缠结引发阿尔茨海默症的争论已经持续了几十年，但两者都没有被认为是引发阿尔茨海默症的主要原因。麦吉尔大学的研究打破了平衡，有利于tau蛋白，一种具有类似朊病毒行为的错误折叠蛋白。

朊病毒是一种错误折叠的蛋白质，会导致哺乳动物的脑部疾病。诺贝尔奖得主、神经学家斯坦利·普鲁西纳(Stanley Prusiner)本月早些时候预测，阿尔茨海默症最终将被定义为一种朊病毒引发的疾病。普西纳是神经退行性疾病研究所的主任，也是加州大学旧金山分校的神经学教授。他在第五届年度星座论坛上发表了上述言论，该论坛是由纽约州最大的医疗保健系统诺斯威尔健康公司主办的一次研讨会。

之前的临床前研究表明，tau蛋白可以沿着大脑中的突触从一个神经元传播到另一个神经元，类似于朊病毒通过大脑在被感染的哺乳动物中，比如被所谓的疯牛病征服的牛。