2022年10月27日

寻找丢失的基因和癌症线索

基因突变引发癌症。一些突变打乱了遗传密码，另一些则来自关键基因的缺失。

在拉霍亚免疫研究所(LJI)，研究人员在理解TET蛋白质编码基因的缺失如何导致疾病方面取得了重大突破肿瘤生长．他们的新研究发表在自然通讯这是第一个在小鼠胚胎干中从TET家族中删除所有三个基因的直接后果细胞．

通过使用这个小鼠模型，研究人员发现TET蛋白对于保持细胞和DNA复制过程的平稳运行至关重要。如果没有TET蛋白，重要的基因就会丢失，导致突变或非整倍体(an-new- ploidies, an-new-ploy-迪斯)。

非整倍体是指大量增加或删除遗传物质的情况。具有非整倍体的细胞不只是缺少一个基因。相反，整个染色体上的基因都消失了。“非整倍体是癌细胞的一个共同特征，”LJI博士后研究员Hugo Sepulveda博士说。

发现这直接连接TET功能丧失和非整倍体之间的联系是细胞生物学领域的一项重大发现，它为研究人员如何找到支撑癌症发展的基因提供了线索。“我们现在可以理解非整倍体发育背后的机制，尽管我们不能说这些变化总是通过其他基因发生细胞类型LJI博士后研究员Hugo Sepulveda博士说。

Sepulveda与前LJI博士后研究员Romain Georges博士共同领导了这项研究，后者为该项目生成了小鼠模型并提取了干细胞。LJI教授Anjana Rao博士担任该研究的资深作者。

TET蛋白质是什么?

作为哈佛大学的一名研究人员，Rao与Mamta Tahiliani博士和L. Aravind博士一起发现了TET蛋白家族。此后，她的工作表明TET蛋白在细胞生长和发育中起着关键作用。TET蛋白可以预防致癌突变，甚至可以预防炎症和心血管疾病。TET蛋白在细胞中具有如此重要的作用，因为它们影响DNA甲基化，这一过程改变了DNA的读取和基因的表达方式。

Rao的工作对于理解免疫细胞(如T细胞、B细胞和髓系细胞)中的TET功能尤其重要。“Rao博士表明，每当这些细胞中有TET基因的缺失，你就会看到一种不同的侵袭性癌症的发展，”Sepulveda说。

随着这项研究的继续，LJI团队注意到一些奇怪的现象——TET蛋白缺失或受损的细胞也倾向于具有非整倍体。这是TET蛋白和癌症之间的另一个联系。

TET功能丧失的细胞倾向于具有非整倍体，癌细胞倾向于具有非整倍体。但是什么是第一位的呢?TET功能的丧失是否会引发非整倍体和癌症，或者反过来?

令人兴奋的发现

为了更好地了解癌症，Georges和Sepulveda将小鼠胚胎干细胞作为模型。这些细胞天生就能迅速分裂，但不容易患上癌症。研究人员需要弄清楚删除TET蛋白是如何改变情况的。

Georges、Sepulveda和他们的同事们一次又一次地发现，TET缺失的细胞发生非整倍体的速度是正常细胞的三倍。这些被改变的细胞迅速而随意地失去基因。科学家们可以在只有8个细胞的早期胚胎中看到这种影响。

“这证明TET缺失对非整倍体有直接影响，”Sepulveda说。“这非常令人兴奋，以前从未有过。”

接下来，研究人员转向一种名为RNA-seq的测序技术，以观察TET缺失如何影响其他基因。他们发现了与细胞和DNA复制相关的某些基因的“下调”或关闭。这一发现表明，TET缺失对保持细胞正常分裂的系统是一个重大打击。

那么到底是哪些基因造成的呢?

小鼠胚胎干细胞中的TET缺失似乎对一种名为Khdc3它属于一个系统或复合物，之前曾因其在帮助卵母细胞分裂方面的活性而被研究过。这个复合体还没有被很好地研究，但是Khdc3已知对维持卵母细胞在受精前后和胚胎发育早期阶段的基因组稳定很重要。

当研究人员在这些细胞中恢复KHDC3蛋白的功能时，他们惊讶地发现基因组的稳定性也恢复了。非整倍体被逆转。Khdc3所在的复合体恢复了它的工作。

这项新研究揭示了TET功能丧失的两个关键事实。首先，TET功能的丧失是与癌症相关的非整倍体的直接原因，因为它导致了Khdc3表达的降低。其次，胚胎干细胞中TET功能的丧失通过一些含有khdc3的复合物影响基因组稳定性。