肿瘤如何抑制转移的发展

为什么原发肿瘤通常在手术切除后才发生转移?来自德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)和海德堡大学曼海姆医学院的科学家们现在发表了对这一现象的解释。

他们能够鉴定出癌细胞的一种信使物质，这种物质在局部促进癌细胞的生长原发肿瘤．在血液中，信使被分裂成两个片段，其中一个抑制转移。用这种抑制转移的片段治疗的荷瘤小鼠比未治疗的小鼠在癌症中存活的时间更长。

癌症医生对这种观察很熟悉:在他们的许多病人中，通常危及生命的转移只出现在最初的转移之后肿瘤已经被手术切除了。这种现象在……尤其普遍乳腺癌还有黑皮肤癌。医生从这一观察中衍生出“伴随性肿瘤耐药”的概念。它指出，原发癌灶，也称为原发肿瘤，可以抑制子肿瘤的生长，即转移瘤。

造成这一现象的原因至今还知之甚少。专家认为，免疫系统与所谓的血管生成因子一起发挥作用，影响转移瘤与血管系统的连接。从大约一毫米的大小，子肿瘤依赖于血管的供应。

几年前，研究人员已经证明，根据组织环境的不同，肿瘤要么释放促进新血管形成的信使物质，要么释放抑制新静脉生长的因子。

由德国癌症研究中心和海德堡大学曼海姆医学院的Hellmut Augustin和Moritz Felcht领导的科学家们现在仔细研究了信使类血管生成素4 (ANGPLT4)。“我们开始注意到ANGPLT4，因为关于这个因素有很多相互矛盾的出版物，”Augustin说。

“虽然ANGPLT4最初被描述为促进新血管的形成，从而也促进癌症，但其他研究能够证明完全相反，并表明ANGPLT4抑制转移的发展。”

在一系列针对人类和小鼠肿瘤的综合实验中，海德堡-曼海姆研究小组阐明了一种令人惊讶的机制。在38种作用于血管化和可能伴随肿瘤抵抗的不同信使物质中，ANGPLT4被发现是与进展性肿瘤生长最密切相关的分子之一

ANGPLT4由原发肿瘤细胞产生，局部促进其生长。然而，如果信使物质被释放到血液中，它就会被裂解。这两个裂解产物被称为nANGPLT4和cANGPLT4。由于尚未完全了解的原因，n片段(nANGPLT4)几乎只存在于血清中。然而，nANGPLT4与完整分子或c片段结合的受体不同。

这种受体开关导致血管生长的抑制，从而也抑制了大转移瘤的生长。研究人员在许多实验方法中证明了这一点:用n片段治疗后，转移到小鼠体内的肿瘤形成更少的转移，动物存活时间更长。

“当然，手术切除原发肿瘤仍然是治疗大多数癌症的金标准，”Moritz Fecht说。“但我们现在了解到，这同时枯竭了抑制转移的n片段的来源。如果nANGPLT4缺失，个体休眠的转移性肿瘤细胞就会变得活跃，并发展成危险的大转移。”Moritz Felcht说。

“通过在体内切割蛋白质，并在肿瘤转移中产生相反的功能，我们现在可以解释之前研究中相互矛盾的结果。”

“很多癌症患者可以从有效抑制转移性生长的药物中获益。然而，其中一些药物已经在临床试验中失败了。但考虑到这种药物对那些受影响的人可能意味着巨大的收益，继续研究ANGPLT4的临床前和临床是值得的，”Hellmut Augustin说。

这项研究发表在实验医学杂志．

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