人体自身的大麻素是如何扩大支气管的
![Anandamide (AEA) induces airway relaxation via fatty acid amide hydrolase (FAAH) in mouse trachea ex vivo. <b>a</b> Original trace of isometric force measurements in a myograph demonstrates strong tone decrease of tracheal ring from C57BL/6J mouse by a single dose of AEA (10 µM). <b>b</b> Original trace of isometric force measurements shows no effect by application of the solvent ethanol (EtOH). <b>c</b> Statistical analysis of airway tone in response to AEA indicates that AEA (<i>n</i> = 5) evokes relaxation independent from CB1 and CB2 receptors (Cnr1/Cnr2<sup>−/−,</sup> <i>n</i> = 9); URB597 (URB, 1 µM, <i>n</i> = 6), methanandamide (Met-AEA, 10 µM, <i>n</i> = 5); (EtOH, <i>n</i> = <i>7</i>, FAAH<sup>−/−</sup>, <i>n</i> = 8). Measurements were performed in independent samples. One way ANOVA, Tukey’s post hoc test (AEA vs EtOH <i>***p</i> = 4.8 × 10<sup>−12</sup>; AEA vs URB <i>***p</i> = 1.1 × 10<sup>−11</sup>; AEA vs FAAH<sup>−/−</sup> <i>***p</i> = 1.6 × 10<sup>−11</sup>; AEA vs Met-AEA <i>***p</i> = 1.5 × 10<sup>−10</sup>). <b>d</b> Dose response curves of AEA from trachea of C57BL/6J mice (<i>n</i> = 6 independent samples) show that the AEA-dependent airway relaxation is dose-dependent. <b>e</b> Statistical analysis of isometric force measurements demonstrates that the extent of airway relaxation by AEA (10 µM) is different in tracheas with and without epithelium in C57BL/6J mice (+<i>n</i> = 5, −<i>n</i> = 6 independent samples), unpaired two-tailed Student’s <i>t</i> test <i>**p</i> = 0.0012. <b>f</b> Immunostaining reveals FAAH expression in epithelial as well as smooth muscle cells of C57BL/6J mouse trachea (red = FAAH, gree<i>n</i> = alpha smooth muscle actin, staining was performed twice), scale bar = 20 µm. <b>c</b>–<b>e</b>) Data are presented as mean values ± SEM. Credit: <i>Nature Communications</i> (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34327-0 人体自身的大麻素会使支气管变宽](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2022/the-bodys-own-cannabin.jpg)
支气管收缩是导致哮喘等许多肺部疾病如此危险的原因。研究人员发现了一种新的导致气道扩张的信号通路。
吸入疗法治疗哮喘和其他阻塞性肺病往往在长期使用后失去效果。德国波虹鲁尔大学系统生理学系的Daniela Wenzel教授领导的一个研究小组现在展示了另一种信号通路,通过这种信号通路,人体自身的大麻素会导致支气管扩张。
这给人们带来了寻找替代治疗方案的希望。哮喘显然也与支气管中大麻素的缺乏有关,这可能是疾病的原因之一。该研究小组将研究结果发表在自然通讯.
支气管被身体自身的大麻素扩张
阻塞性肺病是世界上第三大常见死亡原因。它们包括慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺病(COPD),影响许多吸烟者,还有支气管哮喘。在一次哮喘发作当支气管剧烈收缩时,就无法再呼气,这可能会危及生命。
“哮喘是一种炎症过程,但致命的是支气管收缩,”该研究的主要作者安妮卡·西蒙解释说。“这就是为什么我们对这种收缩的调控非常感兴趣。”
在之前的一项研究中,研究人员同样聚焦于人体自身大麻素系统,特别是它在肺部血管中的作用。最著名的内源性大麻素是大麻酰胺。Daniela Wenzel解释说:“由于我们的研究结果显示,南达酰胺扩张了支气管,我们想要了解它背后的确切机制。”
酶降解大麻素
很快发现,两种最著名的酰胺受体(CB1和CB2)与这种调节无关。因此,一定有另一种信号通路,信使物质南酰胺通过它作用于支气管。
Daniela Wenzel和她的团队证明了这种替代途径使用了一种叫做脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的酶。FAAH降解酰胺,产生如花生四烯酸,进而转化为前列腺素E2。“我们知道前列腺素E2可以扩张支气管,”安妮卡·西蒙说。
前列腺素E2通过某些受体起作用,导致信使物质cAMP(环磷酸腺苷)的增加。丹妮拉·温泽尔说:“已经建立的治疗哮喘的吸入药物正是针对这一点——cAMP的增加。”所以,目标是一样的,但路径是不同的。
哮喘中的酰胺缺乏
温泽尔和她的团队逐渐破译了信号通路。他们发现FAAH酶位于支气管平滑肌和纤毛上皮中。在大鼠和大鼠中均可检测到阿南达酰胺给药后cAMP的升高小鼠模型在人类支气管细胞中也是如此。为了弄清anandamide是否也能在哮喘患者中起作用,该团队在小鼠中使用了一个疾病模型,其中某些物质可以用来制造人工哮喘。
在这些动物中,给药安纳达酰胺也会导致支气管扩张。这意味着哮喘并不会导致对阿南达酰胺的耐药性,”丹妮拉·温泽尔解释道。此外,研究人员发现,与健康动物相比,哮喘动物的支气管系统中含有较少的anandamide和其他内源性大麻素。因此,这是可能的叫花生四烯酸乙醇胺缺乏症的原因之一支气管哮喘Daniela Wenzel总结道。
新的信号通路的发现也为干预疾病过程开辟了新的可能性。“但是还有很长的路要走,而且肯定需要几年的时间,”丹妮拉·温泽尔说。她明确警告病人不要用大麻植物做实验。
“我们不能从内源性大麻素的发现中得出关于植物大麻素的任何直接结论。除了已知的大麻素,还能在大麻植物中找到哪些其他成分还完全不清楚。此外,这些植物有时含有有害物质。”
尽管如此,这项研究的发现已经指向了更好地理解人体自身的大麻素系统,这可能会导致新的治疗方案肺部疾病几年后。