COVID-19:刺突蛋白不再是唯一的靶点

可用于对抗SARS-CoV-2和未来大流行的冠状病毒中一种有吸引力的药物靶点的结构细节今天在《柳叶刀》杂志上发表eLife．

这项研究揭示了病毒用来逃避病毒攻击的一个重要机制中隐藏的口袋免疫反应这表明，与其中一个口袋结合的药物可以阻止病毒复制。

已知在SARS-CoV-2感染中起作用的蛋白质之一是非结构蛋白-1 (Nsp1)，但对其功能的研究少于病毒的其他部分，如它用来进入的Spike蛋白人类细胞．Nsp1存在于几种冠状病毒中，它的作用是帮助病毒劫持人类的蛋白质生产机制。

“Nsp1被认为是一个看门人，防止病毒感染人类宿主制造重要的防御蛋白，同时允许冠状病毒以自己的方式接管蛋白质生产，”瑞士日内瓦大学的博士生、第一作者阿尔贝托·博尔萨托解释说。

“这使得它在原则上成为一个有吸引力的抗病毒药物靶点，但Nsp1的形状使得设计一种潜在的药物变得困难。到目前为止，在Nsp1表面只发现了浅的、表面的空洞，这使得药物难以附着并干扰Nsp1的功能。”

为了探索是否有可能设计出对抗Nsp1的药物，该团队使用计算模型来研究它的3D结构，以及它在不同条件下或附着在各种分子上时如何改变形状。这揭示了四个以前未被识别的捆绑口袋，其中两个完全隐藏，两个部分隐藏。

为了确定这些口袋是否可以被药物靶向，研究小组进行了一项实验，他们用59种不同的化学片段浸泡结晶的Nsp1蛋白，这些化学片段在计算机模型中“附着”在蛋白质上。令他们惊讶的是，只有一个片段绑定到Nsp1，在部分隐藏的“口袋1”中。在进一步的调查中，他们发现其他三个口袋被晶体接触所掩盖，这阻止了化学碎片在晶体浸泡实验中结合。

在发现口袋1的“命中点”后，他们受到鼓舞，研究了在这个位置上的药物结合是否会阻止Nsp1与Nsp1相互作用蛋白质生产机械。事实上，一旦Nsp1处于与化学片段结合时看到的方向，它就不能再与病毒mrna相互作用——用于制造蛋白质的基本信使分子。这表明一种针对Nsp1口袋1的药物可以阻止病毒关闭宿主的免疫系统。

最后，为了确定这些观察结果是否只适用于SARS-CoV-2，研究小组研究了来自其他冠状病毒的Nsp1蛋白的结构。他们的计算机模型表明，针对SARS-Cov-2 Nsp1中的任何口袋的配体也会针对其他测试的冠状病毒中的相应口袋。这为开发可以预防未来冠状病毒大流行的药物提供了可能。

“我们的特点潜在的药物结合SARS-CoV-2病毒Nsp1中的口袋，并预测了四个部分隐藏的口袋，其中一个我们已经使用x射线晶体学进行了验证。日内瓦大学生物分子和药物建模教授Francesco Luigi Gervasio总结说:“这项研究的结果可以作为设计SARS-CoV-2 Nsp1抑制剂的垫脚石，可能还可以用于其他冠状病毒。”