寻找自闭症背后的大脑信号紊乱

要理解自闭症谱系障碍的潜在原因，部分依赖于弄清楚大脑中哪些细胞的信号模式被打乱了，以及在神经系统发育过程中，这种打乱是什么时候发生的。

在小鼠模型上的新研究发现遗传风险对于自闭症患者，支持这种观点，即特定基因的缺失会干扰细胞大脑它的作用是抑制信号。尽管这些细胞的数量比其他神经元要少，而且它们的信号传递的距离也不远，但它们对大脑内和身体其他部位的信息传输模式有着巨大的影响。

俄亥俄州立大学的研究人员已经找到了从特定脑细胞中删除自闭症风险基因Arid1b的副本会减少抑制细胞的数量，并降低抑制细胞和它们帮助控制的兴奋细胞之间的信号传递。先前的研究表明，在自闭症小鼠模型中抑制信号的降低会导致一系列与自闭症相关的行为。

在不同的实验中，科学家们发现在出生后不久，在患有自闭症谱系障碍(ASD)的同一遗传小鼠模型中，可以看到与抑制细胞相关的信号变化，但这种破坏可能不足以干扰正常的大脑发育由一大堆其他的基因．

研究疾病风险基因对脑回路的影响旨在为可能的治疗方法铺平道路，但这种追求也提供了对正常回路如何运作的深入了解，因为“在许多情况下，这仍然是一个谜，”俄亥俄州立大学医学院神经科学助理教授、资深作者杰森·韦斯特说。

“电路是对理解至关重要的分析水平大脑功能这不仅是理解神经发育障碍中出错的原因的关键，也是理解正常电路如何工作的关键，”韦斯特说。“我们问的是什么神经发育障碍可以告诉我们正常电路是如何工作的，以及这告诉我们如何尝试修复中断的电路。”

研究海报于今天(2022年11月14日星期一)在神经科学学会的年会上发布。

有许多基因与自闭症谱系障碍的风险相关，这也是自闭症是一种难以研究和治疗的疾病的原因之一。事实上，最近的一项数据挖掘RNA测序研究发表在神经回路前沿韦斯特的实验室创建了第一个有组织的基因列表，这些基因与突触的形成有关，突触是细胞间电路传输的载体。

他说:“我们希望提供线索，以确定我们是否可以考虑通过调整单个基因来修复整个大脑的自闭症疗法。”“不幸的是，我们发现这不太可能。自闭症风险基因并不集中在特定的群体中。但我们确实在抑制性神经元中发现了许多，这表明它们可能是治疗的关键目标。”

韦斯特在小鼠的特定脑细胞中删除了一个Arid1b基因的拷贝，而不是像自然基因丢失那样在全身范围内发生，以检查哪里的回路变化出错，从而导致与自闭症相关的症状，如社交问题、重复行为、学习缺陷或焦虑。

他说:“我们在一个细胞亚群中敲除该基因，以研究它们对电路异常的贡献，并观察突触特性在发育过程中的变化，并将它们与对照组小鼠进行比较。”

在对大脑切片中电路发育的检查中，研究人员发现兴奋性神经元中基因的缺失对信号传导只有微妙的影响，这表明，在这个小鼠模型中，兴奋性细胞中基因的缺失不太可能是自闭症相关行为异常的驱动因素。

然而，抑制性神经元中基因的缺失导致突触生理功能和连接在不同水平上的变化，这取决于它们在皮层中的位置。

研究小组还监测了脑细胞中缺乏Arid1b基因副本的1周大小鼠大脑中的海马体活动，以观察遗传问题是否会在非常早期的阶段影响电路。他们发现突触发育有所延迟，涉及抑制性神经元的信息传递频率较低，但尽管发生了这些变化，海马体似乎仍能正常发育。韦斯特说，虽然现在下结论还为时过早，但这一发现可能会对修复受损环路的潜在干预时间产生影响。

精确理解脑回路对于设计治疗ASD的疗法至关重要。

“我们的数据表明，在某些情况下，兴奋和兴奋之间的回路抑制细胞看起来很正常，但它们旁边由略有不同的神经元亚型组成的电路是被破坏的——因此，如果你在所有地方都设置抑制，并在错误的地方设置抑制，你可能会引入一系列新的问题，”他说。

“这就是为什么我们所做的事情是有价值的，因为它可以告诉我们在哪里进行干预，并开辟新的治疗途径。”