2022年11月10日

研究人员发现了一种治疗罕见肝癌的有前景的新药靶点

作为一种罕见且致命的肝癌，纤维层癌对年轻人的伤害尤为严重，几乎是无法治愈的。手术可以切除肿瘤，但一旦癌细胞开始扩散到全身，现有的治疗方法都无法控制。

现在，一项新的研究表明，纤维层状肿瘤需要一种特定的突变才能生长，而阻止突变的致癌基因可以减少小鼠体内肿瘤的生长。该研究结果发表在临床癌症研究，强调了一种有前途的药物靶点治疗顽固性疾病，并可能导致新的治疗方法。

该研究的第一作者、洛克菲勒大学桑福德·m·西蒙实验室的研究生克里斯托弗·诺伊迈尔说:“这种突变不仅引发了肿瘤，而且推动了肿瘤的发展——肿瘤基本上对它上瘾了。”“我们找到了完美的药物靶点。”

与致癌基因搏斗

目前的研究建立在西蒙的女儿埃拉娜12岁时被诊断出患有纤维层状癌后不久开始的工作之上。2014年，小西蒙与她的父亲合作，对15名患者的纤维层状肿瘤基因组进行了测序。每个患者都有一个共同的突变，非常突出。“基因组非常干净，只有一个例外——一种将两个基因融合在一起的突变，被称为融合致癌基因，”桑福德·西蒙说。

Simon和他的同事后来在老鼠身上改造了这种融合癌基因，并证明它可以导致肿瘤生长。“老鼠身上的肿瘤看起来和人类身上的肿瘤一模一样，”西蒙说。“到2017年，我们知道这种融合基因是引发癌症所需要的一切。”

但是这种融合基因是否能成为一个好的药物靶点还不清楚。其中一个问题是，这种特殊的致癌基因是药物开发人员通常所说的“不可药物”。每个患者的癌基因DNA略有不同，而DNA产生的蛋白质在所有患者中都是相同的，与健康蛋白质非常相似。简单地说，针对致癌基因DNA的治疗会失手，而针对蛋白质的治疗则会伤害整个身体。

纽迈尔希望通过针对致癌基因的信使rna (DNA和蛋白质之间的中介)来解决这个问题。所有患者的mRNA都有类似的异常，但与健康的mRNA有足够的不同，以至于药物可以针对它而不造成附带损害。

然而，挥之不去的担忧依然存在。如果实验室开发了一种靶向mRNA的治疗方法，却发现正在进展的肿瘤可以在没有致癌基因的情况下继续生长呢?正是这个问题阻碍了之前治疗与KRAS致癌基因相关的肺癌和结肠癌的尝试。在阻断致癌基因后，研究人员沮丧地发现，即使是依赖KRAS的肿瘤也可以在没有KRAS的情况下进化生长。

“仅仅因为致癌基因引发肿瘤并不意味着致癌基因是一个好的药物靶点，或者是肿瘤生长所必需的，”Neumayer说。“我们首先需要弄清楚，如果我们去除致癌基因，纤维层状肿瘤细胞是否会死亡，或者只是突变并逃逸。”

朝向治疗

但希望还是有的。西蒙、诺伊迈尔和同事们知道，针对另一种与癌症相关的融合癌基因BCR-ABL的药物足以完全根除某些白血病肿瘤。因此，他们开始确定靶向纤维层膜背后的致癌基因DNAJB1-PRKACA是否会减少小鼠的肿瘤生长。

在对人类癌细胞进行了几种小分子候选测试后，研究小组确定了一种被证明对癌基因最有效的shRNA。shrna是RNA的短序列，弯曲成发夹状，可以被设计成靶向mRNA。当研究人员使用这种shRNA治疗小鼠的纤维层状肿瘤时，这种疗法完全阻止了肿瘤的生长，并导致许多肿瘤缩小或消失。

“这表明，融合致癌基因它不仅需要触发纤维层层，而且还需要维持其生长-如果你去除该基因，肿瘤细胞会死亡，”西蒙说。“因此，靶向融合基因可能是治疗这种癌症以及其他由融合基因驱动的癌症的有力方法。”事实上，许多儿科癌症(其中一些被认为是无法治疗的)涉及相似的无处不在的突变，将两个基因融合在一起。