酶导致小鼠认知能力下降,为阿尔茨海默氏症提供新的目标

在最近的一次寻找基因变异与阿尔茨海默病(AD),几个影响家庭显示突变酶蛋白激酶C-alpha (PKCα)。带有这种突变的家庭成员有广告;那些没有突变没有。

M489V突变已被证明增加PKCα适度30%的活动,所以是否及如何促进神经病理学的广告仍不清楚。

在一项新的研究中,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,细微的增加PKCα足以产生生化、细胞和认知障碍老鼠在人类所观察到的类似广告。研究结果,发表在11月23日,2022年自然通讯、位置PKCα作为一个有前途的治疗该疾病的目标。

PKCα调节其他蛋白质的功能,特别是在大脑。这种酶可以促进化学反应添加磷酸组其他蛋白质,塑造他们的活动和能力结合其他分子。通过调整突触蛋白的磷酸化状态的环境,PKCα可能发挥重要作用突触功能和神经信号。

评估它在广告中的作用,一些研究小组合作首先生成一个小鼠模型与PKCαM489V突变,然后评估其生物化学和行为在未来一年半(对应于大约55年人类老化)。

三个月后,突变小鼠的大脑显著改变蛋白质磷酸化水平与野生型控制老鼠的大脑相比,表明神经元蛋白质被misregulated。4.5个月,老鼠的海马神经元显示几个细胞的变化,包括突触抑郁和树突棘密度降低。12个月时,老鼠的受损表现行为的测试空间学习和记忆,清晰的认知能力下降的证据。

“我们惊奇地发现,PKCα活动只是一个轻微的增加足以重现阿尔茨海默氏病表型在一只老鼠,”资深作家亚历山德拉·c·牛顿说,博士,著名的加州大学圣地亚哥分校医学院的药理学教授。“这是一个惊人的例子biology-even轻微调整体内平衡的重要性的激酶活性会导致病理的影响是否允许积累一生。”

确认是否可以观察到相似的酶的变化人类患者,研究人员还测量了蛋白质含量在人类大脑的额叶皮层已故AD患者和控制个体。大脑在PKCαAD患者增加了20%。此外,已知的磷酸化PKCα基质增加了约4倍在这些大脑,进一步表明PKCα活动是增强人类大脑的广告。

“PKCαM489V突变是一个伟大的方式来测试这种酶在广告的作用,但也有许多其他方法异常PKCα,”牛顿说。“我们发现许多基因突变与广告相关调节PKCα,所以各种各样的基因变异可能会收敛到同样的重要的途径。”

作者指出,一些药理抑制剂PKCα已经被开发出来用于癌症和可以用来治疗广告。未来的药物开发可能专注于如何选择性地抑制PKCα突触。

“这是越来越清楚淀粉样斑块我们之前看到的广告是继发于其他过程发生在大脑,”牛顿说。“我们的研究结果添加到越来越多的证据表明,PKCα可能是这一过程的一个重要组成部分,和目标是一个有前途的治疗或预防阿尔茨海默病。”

合作者包括:能Lorden雅各布·m·沃兹尼亚克金多尔,劳拉·e·多绅士n帕特里克和大卫·j·冈萨雷斯,在加州大学圣地亚哥分校;阿曼达·j·罗伯茨和切尔西Cates-Gatto斯克里普斯研究所;和哈佛医学院的Rudolph e Tanzi。