专家提高三阴性乳腺癌潜在治疗靶点的活性

不到20%的乳腺癌诊断为“三阴性”，缺乏三种通常在其他乳腺癌类型中发现的受体。但tnbc有较高的复发、转移和死亡风险。在对TNBC细胞和疾病小鼠模型进行的一项研究中，研究人员发现，在TNBC中靶向雌激素受体β改变了数十种癌症相关基因的活性，并减缓了这些乳腺癌的生长和转移。

在杂志上报道内分泌学，这项研究详细描述了许多基因调控变化和抗癌分子通路，它们在刺激和上调这种蛋白质(雌激素受体β)时被激活。

伊利诺伊大学香槟分校的分子和综合生理学教授Benita Katzenellenbogen说，之前的研究已经发现ER β具有抑制癌症的作用，但受体如何促进抗癌途径尚不清楚。Benita Katzenellenbogen与伊利诺伊大学化学教授John Katzenellenbogen领导了这项新研究。

“关于ER β以及与ER β结合并激活它的分子如何影响的研究相对较少三阴性乳腺癌她说。

Benita Katzenellenbogen说，雌激素受体α——一种被广泛研究的受体，在至少70%的乳腺癌中被发现——与ER β有一些相似之处，但两者并不完全相同。当被雌二醇(一种主要的女性雌激素)激活时，两者都会刺激基因表达的变化。但是ER α和ER β由不同的基因编码，它们的丰度和行为也不同。

她说:“例如，肝脏中有很多ER α，但大脑中也有ER β表达的地方。”雌激素激活ER α倾向于促进乳腺癌生长，而ER β具有抗癌作用。在TNBC中，ER α水平低到不存在，但ER β的数量变化。乳腺癌中ER β表达较多的TNBC患者往往比ER β水平较低的患者存活时间更长。

为了更好地理解导致这些差异的分子途径，研究人员使用了在实验室中培养的人类TNBC细胞，以便能够控制ER β的水平。他们还观察了小鼠体内含有不同水平ER β的TNBC肿瘤的行为。一些小鼠还接受了氯吲唑治疗，这是一种模仿雌二醇对ER β激活作用的药物。

“最好是激活ER beta而不影响ER alpha，”John Katzenellenbogen说。“而氯吲唑是我们为此开发的最佳化合物之一。”

实验表明，在表达高水平ER β的细胞或肿瘤中，数百个基因受到不同的调控。其中一些基因有助于或抑制癌症的增殖和转移。在含有更高水平ER β的TNBC肿瘤小鼠中，研究小组发现ER β的减少更大肿瘤生长和转移。

John Katzenellenbogen说:“我们从非常低的雌激素受体β开始，然后增加ER β蛋白的产量。”“然后，我们研究了不同水平的ER β如何影响原发肿瘤和来自原发肿瘤的转移性肿瘤的生长。我们发现ER β抑制了肿瘤的增殖、侵袭和转移。”

当研究人员用氯吲唑进一步激活ER β时，它在某些情况下增加了抗癌效果。

Benita Katzenellenbogen说:“即使将ER beta提高到较低的水平，也会对肿瘤生长，特别是转移产生重大影响。”“在许多情况下，我们发现额外的氯吲唑治疗进一步有利于抑制活性。”她指出，这些治疗方法改变了癌细胞，但也会影响其他类型的细胞，比如支持癌症生长和维持的基质细胞。

Katzenellenbogens说，要进一步了解ER β在某些乳腺癌中的作用，还需要做更多的工作。这项研究也可能对其他疾病的治疗有用癌症类型，如卵巢癌和脑癌，这些组织也表达了良好的ER受体水平。

研究人员指出，梅奥诊所目前正在进行一项临床试验，测试使用雌二醇来调节TNBC患者ER β的活性。他们没有参与这项研究，但期待着结果。