多年来，研究病毒和阿尔茨海默病之间联系的研究一直被忽视，但现在证据正在积累
当我七八岁的时候，我断言我想成为一名科学家，至少多年后我的父母是这么告诉我的，尽管那时我对这个词的含义几乎一无所知。在我的脑海中，我可能把它与做出立即得到全世界认可和赞扬的重大发现联系在一起。不久之后，我如饥似渴地阅读居里夫人这本书讲述了她的母亲玛丽·居里如何在19世纪末20世纪初克服贫困和女性面临的许多挑战，成为一名获得诺贝尔奖的科学家。玛丽·居里夫人成了我未来的方向，多亏了父母的支持和自我牺牲，我最终成为了一名科学家。
许多年后，我发现自己和居里夫人一样，面临着似乎无法克服的困难，尽管情况完全不同。自26岁完成博士学位以来，我一直是一名独立研究员。我随后在剑桥大学的一个系进行研究染色质(DNA和蛋白质的复合物)进展顺利。八年后，我和丈夫搬到了曼彻斯特，我在那里工作了12年的研究所的负责人决定终止我的合同，让我失业，没有实验室。
在接下来的几十年里，我对病毒可能导致阿尔茨海默病的研究受到了很多敌意，我几乎所有的资助申请都被拒绝了:这种敌意持续了25年，直到最近才有所缓解，这要感谢越来越多的证据。
我和我的小研究小组只能靠一些更开明的慈善机构和对新方法感兴趣的公司提供的少量赠款生存下来。有一次，我甚至设法把一张去美国的商务舱机票(这是为我在一个会议上发言而提供的)换成了经济舱，这样我就可以把这几千美元的盈余用于我的实验室。
但是，经过多年的努力，这一研究方向终于有了希望。一个抗病毒试验阿兹海默症的首次研究正在哥伦比亚大学进行。这项研究是建立在我的团队多年工作的基础上的。与此同时,我们的最新的研究正在研究传染病如何增加患阿尔茨海默病的风险。
痴呆症带回家
事业和学业上的挑战总能在支持网络的帮助下得到平衡:家庭。我一直都很幸运。在这些年里，我的丈夫肖尔·伊扎基(Shaul Itzhaki)一直支持我的奋斗，他是一位从事核酸生物化学研究的退休学者，从未建议我换个更安全、更传统、没有争议的话题。他总是为我取得的任何成功而感动地高兴，我将永远记得我们庆祝的日子，那时我被授予一个拜特纪念奖学金在剑桥求ob欧宝直播nba学期间获得了纽纳姆学院的奖学金。
不幸的是，他于2022年4月去世，此前他患有血管性痴呆(一种与阿尔茨海默病不同的痴呆症，但有许多类似的症状)约10年，最近又因股骨骨折致残。最后的四年左右尤其难以忍受，因为他越来越意识到自己的记忆力正在衰退。“脑雾”这个词经常在这种情况下使用，但对我来说，它更像是一团雾，透过它，他可以非常模糊地看到或感知到他努力回忆的东西;他对自己无法把握、把握、然后说出这些难以捉摸的想法所感到的沮丧——也许是绝望——是可怜的。
我经常带他去听气候、移民、历史和老龄化等话题的讲座，希望能让他有事可做。他似乎明白其中的许多，但后来，他完全无法讨论它们，因为他的记忆力和说话能力正在无情地下降。我们之间的任何形式的交流慢慢变得不可能，尽管他是我曾经与之分享思想和希望的人，就像他对我一样，这变得特别悲伤和不安，因为我们有这么多共同的兴趣。最终我意识到我已经“失去”了他。这是一种丧亲之痛——失去了他这个人，失去了一个心灵，而不是身体的死亡;他只是存在，而不是真正地活着。
痴呆症的另一个常见特征——情绪的突然变化——在这些年里影响了他。他一向是个温文尔雅、彬彬有礼的人。但有时，当疾病战胜了他的天性时，他会变得非常愤怒，通常没有明显的原因。部分问题在于，他的位置感已经动摇，常常在晚上，他确信我们即将离开，回到曼彻斯特的“家”，那是我们2013年离开的地方。当我们要赶火车去那里的时候，他会焦急地反复问。电视节目，即使是那些他特别感兴趣的历史事件，也必须经过审查，因为他迷失在其中。所以在看了一部讲述战争恐怖的电影后，他认为自己就生活在那个可怕的世界里。
当然，有很多家庭都在经历我们家所经历的事情。而且还会有更多。这一事实为我从事研究提供了主要动机之一，尽管随之而来的是各种困难。
早期的挑战
在过去的五年里，支持病毒在阿尔茨海默病中的作用的研究已经有了大大增加。尽管如此，仍然有很多人反对这个概念，而该领域的许多人仍然忽视它。
经常有人问我，为什么会有这样的敌意。一种仁慈的解释是，病毒在痴呆症中可能扮演的角色很难被其他人评估，因为它跨越了两个非常不同的主题:病毒学和阿尔茨海默病。此外，许多人无法理解这样一个概念，即人可以被感染但不会受到影响(无症状，即病毒驻留在大脑中而不引起症状)，因此他们忽略了数据。不管怎样，我一直强调，导致阿尔茨海默病的因素有很多——病毒的作用只是其中之一。
我对这一领域的兴趣始于1978年，当时上述研究所的负责人终止了我的工作合同。他引用的理由是，我关于染色质以及致癌物对染色质的影响的研究“相当个人主义”。我认为这是一个非常愚蠢的批评，因为我一直被公认为是一个创新的研究人员，而创新无疑是好的研究的关键。资助机构为我提供了一个在格拉斯哥的职位，但这意味着我要把丈夫和孩子留在曼彻斯特。
幸运的是，我立刻得到了一个病毒学家朋友理查德·萨顿的实验室。萨顿是个古怪的先驱。他顽强而狡猾，讨人喜欢。是萨顿第一次向我提出病毒与阿尔茨海默病有关的可能性。
单纯疱疹病毒1型(HSV1)在阿尔茨海默病中的作用是由美国神经病理学家首先提出的梅尔文球在1984年。但他并没有以任何实际的方式去追求这个想法。萨顿和我进行了可能是第一个有说服力的实验寻找HSV1的DNA人类的大脑。我们曾预测，在免疫抑制患者的大脑中可能会检测到它，因为在缺乏足够的免疫系统来控制它的情况下，病毒将能够繁殖。我们确实找到了它，并发表了我们的结果在1986年。
中心概念
HSV1主要是通过口口接触传播，引起口腔疱疹(唇疱疹)。在全球范围内，估计有37亿50岁以下的人(67%)患有HSV1感染。大多数感染是无症状的。
多年来，我们收集到的支持HSV1在阿尔茨海默氏症中的关键作用的数据使我提出了一个中心概念:HSV1是阿尔茨海默氏症的主要原因;对许多人来说，病毒可能在中年时进入大脑，并以潜伏(休眠)形式存在于那里，但经常因压力、头部损伤、免疫抑制和感染而被激活。多年来，这些“重新激活”会导致生产性HSV1感染和炎症(以及随之而来的大脑损伤)。累积的损害最终导致疾病的发展。
具体来说，HSV1可能发挥的作用主要有三个原因。在由hsv1引起的罕见但极其严重的急性单纯疱疹性脑炎(HSE)期间，该病毒在大脑中造成的损伤位置恰恰是阿尔茨海默病患者大脑中发现的主要损伤位置。
涉及HSV1的其他原因是它非常常见，具有传染性至少80%占人口的90%(在前几十年可能是90%)，以及它在体内保持休眠多年的能力。
这些特征符合阿尔茨海默病的两个主要特征:一是它太常见了，二是它几乎总是等到老年才袭击受害者。某些其他感染因子可能也参与其中，可能单独或组合，但到目前为止，这些研究不如HSV1研究得好。
实验室工作
我在曼彻斯特大学科学技术学院的一个部门获得了一个更长远的研究前景。系主任约翰·克朗利·狄龙(John Cronley Dillon)是一位富有传奇色彩的人物，他热爱生活，热爱艺术，充满了新奇的想法和狂热的热情。他鼓励我建立一个研究小组(虽然小组很小)，最终我们开始了对HSV1和阿尔茨海默氏症的研究。
众所周知，当一个人感染了HSV1，病毒终生存在于周围神经系统(PNS)中，这部分神经系统不包括大脑和脊髓，处于潜伏状态。它处于休眠状态，直到被压力等事件激活。1989年，我们决定使用聚合酶链式反应(PCR)技术，在大脑中寻找HSV1。我们使用聚合酶链反应检验从阿尔茨海默病患者尸体标本中提取的DNA。
这是当时的新技术PCR首次被用于这一目的。PCR的原理是通过化学放大来检测目标DNA中的特定序列，从而使其比之前在大脑中寻找HSV1 DNA的研究中使用的方法灵敏得多。然而，这种方法容易受到污染，并可能产生虚假数据。这意味着我可怜的博士生戈登·贾米森(Gordon Jamieson)花了许多令人沮丧的月时间，试图让它令人满意地工作。所以我们非常高兴我们发现1991年，他在大脑中发现了病毒的DNA。
这是第一个在人类大脑中检测到的微生物(在对照组中，在没有疾病的情况下)。然而，我们感到困惑的是，为什么这种病毒在大脑中存在的比例很高——既包括对照大脑样本(未被诊断为阿尔茨海默氏症的人)，也包括死于阿尔茨海默氏症患者的大脑。这种几乎相等的患病率并没有削弱HSV1在阿尔茨海默病中的作用，正如该领域的一些人所断言的那样。事实上，许多对照组的大脑都感染了HSV1病毒，但没有症状。
因此，人们可以被感染，但没有症状，这表明感染本身不足以导致疾病。一个非常相关的例子是唇疱疹，只有一部分(从20-40%不等)的HSV1感染者感染唇疱疹。其余60-80%无症状。显然，另一个因素决定了病毒造成的损害程度。
其他支持因素
这是我们在1997年发现的我们发现这种病毒在携带特定遗传因素的人的大脑中会带来患阿尔茨海默病的高风险。我们对这一发现感到非常兴奋，但也担心该领域的一些不良反应，就像我们之前在老年人大脑中发现HSV1 DNA时发生的那样。
因此，当我建议检查唇疱疹患者(通过少量血液样本)，找出他们携带的特定遗传因素的变体后，我们更兴奋了，我们发现它与阿尔茨海默氏症的变体相同。换句话说，同样的遗传因素变异会对周围神经系统以及中枢神经系统造成损害。
当然，如果它在大脑中有什么作用，问题就出现了。它只是作为一个乘客停留在那里，很少或什么都不做，还是它造成了损害?
我们调查这通过检查脑脊液(大脑沐浴的液体)寻找病毒抗体。我们在大多数脑脊液样本中检测到这些抗体，同样，在阿尔茨海默病患者和年龄匹配的对照组中都是一致的。这表明病毒确实不只是一个被动的同路人。
然后我们决定找出HSV1感染和阿尔茨海默病之间是否有直接联系。就像在新大陆上的探险家一样，我们非常犹豫地用HSV1感染人类脑细胞，然后用阿尔茨海默氏症大脑中出现的特定异常蛋白质——淀粉样蛋白和——的抗体对细胞进行染色τ。
令我们惊讶和喜悦的是，我们看到两种蛋白质都在聚集。同时，我们在感染小鼠的大脑中发现了淀粉样蛋白沉积。然而，发表结果是一项西西弗斯的任务，期刊审稿人的评论往往是不可信的。
随后，我们使用了一种非常复杂的技术(原位PCR)，揭示了在大脑的组织切片中，大多数病毒DNA非常特定地位于淀粉样斑块内。这表明，淀粉样蛋白可能会抑制病毒，从而使其失活。所有这些工作都为HSV1在阿尔茨海默病中的主要作用提供了强有力的支持，并且许多工作已经扩展到其他实验室。
我们还发现这种抗疱疹治疗是有保护作用的，因为它大大降低了我们正在测试的细胞培养物的损伤水平。这进一步支持了病毒在这种疾病中的作用，并指出了一种潜在的治疗方法。
被躲避的异教徒
但是病毒在阿尔茨海默病发展中的作用仍然被许多研究人员视为异端，所以我们的论文继续被一家又一家的期刊拒绝。
对于学者来说，在顶级期刊上发表研究成果往往是保住工作和职业发展的关键，因为它对大学的感知价值(与大学排行榜排名、所谓的研究质量和绩效管理有关)。
同样，在这25年里，我们几乎所有的拨款申请都被拒绝了，更严重的是，没有资金，我实验室的人就拿不到工资，也买不到材料。我很幸运，有三位连续的博士后研究员，林万如、柯蒂斯·多布森，尤其是马修·沃兹尼亚克，他们非常敬业，即使签了重复的短期合同(有时不到12个月)，他们也愿意继续工作。
因此，我的大部分时间都花在写研究计划和填写申请表上，穿插着写文章和向期刊投稿，如果被拒绝，就会尝试另一种方法。我不得不面对评论者的嘲笑和充满敌意的咆哮，而没有任何有意义的、科学的批评。一个典型的例子是:“这项拨款主要围绕信仰问题;病毒在阿尔茨海默病中很重要，但在我看来并非如此。”
每一次拒绝都像是世界末日。当打开来自资助机构的信封或电子邮件，浏览一行一行，希望能找到这样的话，“我很高兴地告诉你……”——尽管我经常发现这样的话，“我很遗憾地告诉你。”这是一个令人心跳停止的时刻。我躲了起来，流下绝望的眼泪，同时我的大脑中有一部分在质疑我的工作是否真的毫无意义，这些想法是否只是疯狂的幻想。
在会议上，我经常被该领域的知名人士回避。我的海报演讲也是如此(海报是穷人演讲的另一种选择，而我很少有这样的特权)。不过，令人振奋的是，我发现年轻人对这项研究很感兴趣，也很兴奋。
后来，我得益于一位同事的慷慨，Janusz Kulikowski。库利科夫斯基是另一个过着颠倒生活的怪人，他晚上工作，白天睡觉，或者通过对同事发表挑衅性言论来取乐。他对我们的研究非常感兴趣，尽管他从事的是完全不同的视觉研究领域。
当然，我也意识到还有很多人在申请资助时遭到了拒绝，我也理解这对那些刚开始职业生涯的人来说是多么令人心碎，因为这通常意味着他们成为科学家的所有希望和梦想的终结。我也意识到，我非常幸运，能够从事如此引人入胜的工作——一个持续不断、令人着迷的谜题和挑战——并拥有一个充满爱的家庭。
但每次被拒绝后，我都非常害怕工作要结束了。当我真的得到一笔赠款——任何赠款——我都很高兴:世界闪闪发光。我非常高兴和兴奋，不仅因为有资金，而且因为这个领域的一些人支持，或者至少愿意考虑HSV1可能发挥的作用。我感到很受鼓舞，被证明是正确的，并准备好面对我工作中的任何挑战或来自其他科学家的挑战，并充满了对新方法的想法。
在后来的几年里，经常有人强烈支持我们的核心概念。但是他们和反对者之间存在着巨大的分歧。这种敌意一直持续到今天。2019年，一位同事向美国一家资助机构申请一种治疗阿尔茨海默病的抗病毒药物的临床试验被拒绝了。我作为顾问参与其中，因为这是基于我实验室的研究，尽管我不是申请人。
一位评论者说:“这一应用与人类疱疹病毒(HHV)感染可能在阿尔茨海默病的发病机制中发挥作用的想法有外围联系……证据薄弱，支持数据薄弱。”第二个评论者宣称:“这种方法似乎相当缺乏新颖性。潜在的微生物激活的(未知)因素与‘恶化的免疫系统’相一致，这是阿尔茨海默病的原因，这一建议似乎就像挥手一样”:也许很有诗意，但很难说是科学争论的精彩展示。事实上，尽管一位高级政府官员曾公开声称HSV1/阿尔茨海默氏症的研究已经被驳斥(尽管受到质疑时，他无法引用任何这样的文章)，但从未有任何科学论据支持过任何不利的评论。
大多数研究人员承认，应该谨慎看待新的、令人惊讶的和具有挑战性的想法。但是，不应该不经过深思熟虑就抛弃这些想法。也许这种敌意的另一个主要原因是，该领域的许多人已经研究了几十年的淀粉样蛋白病因，因此，在得知它可能不是直接病因(除非是罕见的家族病例)时，可以理解的是，他们感到苦恼。尽管我们一再强调有许多因素导致阿尔茨海默病，淀粉样蛋白显然是一个重要的特征，但这种情况还是发生了。
令人兴奋的发展
但是，正如哥伦比亚大学的研究显示的那样，人们对阿尔茨海默氏症和HSV1的态度正在缓慢但稳步地改善。当然，为了病人和他们的护理人员，我对此非常高兴。我必须承认，对HSV1研究工作的认可让我个人感到欣慰，因为和大多数人一样，我很高兴知道我的工作取得了一些成就。
我很高兴我和其他人正在进行的研究正在朝着更令人兴奋的方向前进，包括使用3D生物工程人类大脑模型当被HSV1感染时，会表现出许多类似阿尔茨海默病的特征。
我们现在正在调查传染病疫苗接种也可能发挥作用。这是我的一个解释发表我当时的高级博士后助理柯蒂斯·多布森这一发现某些疫苗可以降低患阿尔茨海默病的风险。我们认为，感染可能会重新激活大脑中潜伏的HSV1，而疫苗可能会通过减少此类传染病的发生来降低阿尔茨海默病的风险。
例如，带状疱疹是由另一种疱疹病毒，水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的最近的一项研究我和曼彻斯特大学的流行病学家进行的研究表明，接种疫苗可以预防阿尔茨海默病的发展。随后的两项研究也得出了同样的结果。然而，还需要做更多的工作来阐明某些类型的疫苗似乎可以降低阿尔茨海默病的风险。
当时，我和塔夫茨大学的研究人员决定一探究竟如果VZV(也会引起水痘)在引起大脑损伤导致阿尔茨海默氏症的发展中起着类似于HSV1的作用。
我们的研究结果显示VZV感染的细胞并不会导致阿尔茨海默症的主要特征在大脑中形成。然而，VZV感染确实会导致某些其他类似阿尔茨海默病的特征，包括炎症增加。而且重要的是，vzv被认为重新激活了大脑模型中潜伏的HSV1感染，随后出现了类似阿尔茨海默病的特征。这与我们的观点一致，即感染会重新激活大脑中潜伏的HSV1。
的最近的证据另一种疱疹病毒，爱泼斯坦巴尔病毒，是另一种脑部疾病(多发性硬化症)的原因，这加强了病毒参与某些其他此类疾病的可能性。
我们现在计划找出其他感染是否会导致延迟的HSV1再激活。如果他们这样做了，很明显的必然结果就是通过接种疫苗来限制感染，并通过改善卫生标准和生活条件(发展中国家尤其需要)来减少微生物传播。
此外，我们现在有一些令人兴奋的初步发现，表明撞击性脑损伤(例如脑震荡)可以导致HSV1再激活。这是一种与感染非常不同的损伤，结果表明病毒可能是关键的大脑大脑对不同类型损伤的反应。
这是一个令人兴奋的研究领域，我希望聪明的年轻科学家能进入这一领域。没有人说做科学家是容易的，但在家人、朋友和思想开明的同龄人的鼓励下，我们可以克服令人惊讶的挑战。
