背后的蛋白质免疫治疗抵抗

免疫疗法是一种先进的方法来治疗癌症,患者自身的免疫系统对肿瘤。我们增加知识,身体调节免疫反应的机制改变了我们对抗癌症。

尽管成功率,免疫治疗已经一次又一次遇到了一个顽固的障碍:肿瘤细胞经常逃避的“雷达”免疫细胞寻求摧毁他们。这反过来导致治疗抵抗,在许多情况下将受益于更深入地理解的机制,可以帮助规避它。

EPFL科学家的带领下,一项新的研究已经发现了一种蛋白质,这种蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫中发挥着关键作用的破坏。名为“脆性X智力迟钝的蛋白质,蛋白质”(FMRP),调节网络基因和细胞的肿瘤微环境导致其“隐藏”免疫细胞的能力。通常,FMRP参与调节蛋白质翻译和mRNA在神经元的稳定性。但研究人员发现异常上调多种形式的癌症。

该研究发表在科学,是由研究人员在群道格拉斯Hanahan瑞士实验癌症研究所(他)和洛桑路德维希癌症研究所的分支,连同来自洛桑大学医院的同事(CHUV)和瑞士其他机构。发现也导致了后续剥离,Opna生物,其员工也参与这项研究。

但是为什么FMRP呢?这个想法来自先前的研究表明,癌细胞自然过度表现FMRP侵袭性和转移性。相比之下,其他研究显示,如果FMRP未能表达神经元在发展中它会导致认知缺陷(因此蛋白质的“弱智”部分的名字)。

记住这个证据,研究人员出发探讨FMRP的表达在人类肿瘤。然后评估其在小鼠模型的癌症肿瘤促进功能,最后研究了其与人类癌症患者的预后。

这项研究涉及几个数据收集步骤。首先,科学家在人类肿瘤组织表现为FMRP疣状。大多数的肿瘤检测呈阳性,而相应的正常组织没有。这意味着FMRP专门和高度表达的癌细胞。

团队然后转移到研究的主要部分,是决定FMRP的功能性意义——在这些肿瘤表达的蛋白质,但它做什么?

FMRP参与免疫系统

探讨这个问题,科学家开发的所谓“击倒”癌细胞。淘汰赛细胞或生物体基因工程会——“敲除”——为了找到线索的特定基因的功能。从本质上讲,任何改变发生在淘汰赛细胞相比,仍然有基因叫“野生型”——通常可以追溯到缺失的基因。

在这种情况下,科学家们使用著名的CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除该基因(称为FMR1)产生FMRP在小鼠肿瘤细胞起源于胰腺、结肠癌、乳腺癌、和皮肤黑色素细胞。然后比较了FMRP-knockout癌细胞癌细胞仍有FMR1基因,从而表达了FMRP蛋白质。

研究人员评估存活率小鼠肿瘤之间包含FMRP-knockout癌细胞和FMRP-wild-type细胞,首先在老鼠的免疫系统被破坏。比较显示相似的生存率。在明显的对比,当他们比较野生型肿瘤的基因敲除肿瘤生长在老鼠免疫系统运转正常,他们发现肿瘤没有FMRP增长慢,和动物存活时间更长。

这一部分的研究显示,FMRP本身并不参与刺激肿瘤的生长,而与自适应免疫系统(我们的免疫系统的一部分,我们“火车”疫苗)。

这是由观察进一步证实了野生型肿瘤浸润T淋巴细胞很少,而淘汰赛肿瘤高度发炎。从FMRP-knockout耗尽T细胞肿瘤引起他们开始越来越迅速,减少小鼠的存活率,也就是说FMRP以某种方式参与肿瘤逃避免疫系统。

与FMRP抵御肿瘤的免疫细胞如何

团队继续分子遗传分析淘汰赛和野生型肿瘤。这显示显著差异在整个基因组的基因转录,这表明FMRP与多个基因相互作用。此外,肿瘤表现出丰富的显著差异癌症细胞、巨噬细胞和T细胞,进一步暗示FMRP的作用在调节免疫系统的组成部分。

下一阶段研究的具体因素的生产与独特的免疫responses-evasion与攻击有关。肿瘤表达FMRP产生interleukin-33,发现一种蛋白质,这种蛋白质诱导调节性T细胞的生产,专业群的T细胞抑制免疫反应。

他们还生产蛋白S糖蛋白,促进肿瘤的生长。最后,肿瘤产生exosomes-cell细胞器,证明引发的生产一种巨噬细胞细胞通常可以帮助伤口愈合和组织修复。总的来说,这三个因素是免疫抑制和促进肿瘤的T淋巴细胞攻击的障碍。

相比之下,FMRP敲除肿瘤细胞表达下调所有三个因素(interleukin-33、蛋白S和液囊),而他们向上调节不同的趋化因子称为“主题趋化因子配体7”(CCL7),这有助于招募和激活T细胞。这个过程进一步的协助下诱导免疫刺激性(而不是免疫抑制)巨噬细胞。这些细胞产生其他三促炎的蛋白质与CCL7招募T细胞。

预测人类患者的免疫治疗的结果

在临床情况下,问题在于FMRP水平可以帮助形成一个正在接受免疫治疗的患者的预后。相反,FMR1基因的mRNA和蛋白FMRP水平不足人群的癌症患者的预测结果。

为了解决这个问题,研究人员基于这一事实,在细胞中,FMRP——down-modulates mRNA的稳定直接绑定它。这意味着FMRP可能会改变RNA水平,可以在转录组数据集,可以定义一个“基因签名”来帮助收集跟踪其功能活动。工作的方法,允许科学家追踪癌症基因签名FMRP的监管活动网络的156个基因。

FMRP癌症网络活动签名证明是为贫困跨多个人类癌症生存预后,符合FMRP的免疫抑制作用,而且,在某些病人,与不良反应免疫疗法治疗。

这项工作表明FMRP调节基因和细胞网络肿瘤微环境,所有这些都有助于肿瘤逃避免疫破坏。

道格拉斯Hanahan说:“在研究了复杂的实体肿瘤细胞组成了几十年,我个人惊讶的发现,参与神经元监管protein-FMRP-can编排形成多方面的保护屏障对免疫系统的攻击,因此限制了免疫疗法的好处,从而呈现FMRP作为一种新的治疗癌症的目标。”