科学家阐明了化学发生技术如何劫持神经元活动

了解神经元活动如何调节大脑功能是创造更有效的药物来治疗各种神经精神疾病的关键第一步，包括抑郁、焦虑、精神分裂症、药物滥用、癫痫等。

为了操纵和理解神经元生物学的这一基本特征，布莱恩·l·罗斯(医学博士、北卡罗来纳大学医学院迈克尔·胡克杰出药理学教授)的实验室在2000年代中期创造了一种名为DREADD-designer受体的化学发生技术，该技术仅由设计药物激活。尽管这项技术在神经科学中被广泛使用，但为什么这项技术如此有效还不得而知。

现在，正如杂志上报道的那样自然由博士后研究员张士成博士领导的Roth实验室已经使用过低温电子显微镜以确定四种与三种类药物但惰性化合物结合的dreadd的详细、高分辨率结构。

这项工作揭示了dreadd的关键细节，应该会加速结构引导下的下一代化学发生工具的发现。

张说:“尽管DREADDs被广泛使用，但直到现在，为什么它们如此有用的精确分子基础还不清楚。”“我们认为这些结构将帮助世界各地的科学家，包括北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家，研究开发更有效、更安全的治疗方法神经精神疾病．"

为了研究大脑细胞功能方面，科学家需要针对特定的神经回路——一个由相互连接的细胞组成的网络，它通过受体不断地发送和接收电信号和化学信号，比如G蛋白偶联受体，这是许多治疗方法的预期目标。然而，这并不是一件容易的事情，这就是为什么许多药物会以意想不到的方式攻击几种受体或激活特定的受体。结果可能是有益的治疗效果，但也有副作用。

更了解神经元生物学的一种方法是使用化学发生技术。这时，科学家们设计了一种受体蛋白，它只对一种叫做a的惰性药物类化合物起反应配位体，不会在体内引起生化反应。然后，通过实验，科学家们将设计好的受体植入一种特定类型的神经元中。当神经元开始表达受体时，科学家就会加入配体来激活或抑制神经元。

这就是科学家如何研究哪种受体做什么，以及它们是如何做的。当Roth的实验室15年前创造出DREADDs时，科学家们很快就采用了这项有用的技术。这是因为研究人员会在特定的脑细胞中表达DREADDs，然后使用一种类似药物的化合物来激活或抑制活体动物的细胞。自2007年以来，DREADDs已被全球大量科学家用于识别调节感知、情感、认知、记忆、睡眠以及几乎所有其他已知的由脑细胞介导的生物功能的脑细胞。

Roth说:“然而，我们从未完全理解为什么类药物化合物与我们创造的这些进化的设计受体结合得如此特别。”“在很大程度上，这是因为我们在阐明它们的结构之前就对受体进行了改造。”

对于这个自然研究中，Roth实验室使用低温显微镜确定了DREADDs hM3Dq-miniGq复合物(激活神经元)和hM4Di-miniGo复合物(抑制神经元)的详细化学结构神经元)与类药物化合物去氯氮平结合;与氧化氯氮平结合的DREADD hM3Dq-miniGq配合物;以及与异过氧结合的DREADD hM3R-miniGq复合物。

Roth说:“这项研究为dreadd独特效用的机制提供了宝贵的、非常详细的分子见解。”“总的来说，这些发现阐明了这些由定向进化产生的受体是如何实现其选择性和有效性的。”

张补充说:“我们相信这项工作将改变基础神经科学和转化神经科学。”

其他作者有来自北卡罗来纳大学医学院的Ryan Gumpper、黄x -ping、刘永峰、Brian Krumm和曹灿，以及来自马里兰大学医学院的Jonathan Fay。