新的适体治疗骨合成代谢的药物疗法

香港浸会大学领导的一个研究小组(浸)已经确定的分子目标骨合成代谢疗法使用选定的适配子sclerostin作为抑制剂,防止骨骼生长的蛋白质。发现提供了希望的发展一个有效的新一代治疗骨质疏松症和成骨不全症是免费的心血管风险营销相比,抗体药物。

研究成果已经发表在期刊自然通讯和开展。这种新药在临床前试验开发阶段,临床试验和研究团队计划开始于2024年在美国和在中国大陆。

当前药物会增加心血管疾病的风险

骨质疏松症是一种代谢疾病导致骨质密度的减少,导致骨骼脆弱更脆弱,容易破裂。成骨不全症,也称为脆性骨疾病,是一种罕见的先天性遗传性疾病的特点是极其脆弱的骨头。Sclerostin已被确认为治疗这两种疾病的目标。

2019年,美国食品和药物管理局(FDA)批准的使用对sclerostin单克隆抗体治疗绝经后骨质疏松症。研究也表明,sclerostin抗体提高骨密度和骨强度与成骨不全症的老鼠。

然而,随着sclerostin心血管系统具有保护作用,这是看到sclerostin抗体增加心脏病发作的风险,中风和心血管死亡临床试验。因此,一个黑框警告潜在的心血管风险由FDA的要求。研究团队努力开发替代药物的选择。

“loop3”确定为一个新的治疗目标

Sclerostin得罪Wnt信号通路抑制骨形成。Wnt信号通路调节干细胞负责骨骼组织再生。因此,抑制sclerostin促进骨骼生长。

研究小组发现,loop3域核心地区的sclerostin可以用作分子抑制sclerostin目标。通过基因研究,这是表明缺乏loop3域可以抑制sclerostin Wnt信号通路的拮抗效应,但这并不影响sclerostin的心血管保护作用。结果表明loop3域可以作为分子抑制sclerostin目标,同时保留其心血管保护作用。

研究人员接着屏幕寡核苷酸适配子可以专门抑制sclerostin loop3。寡核苷酸适配子是单链DNA或RNA分子,可以选择性地结合蛋白质等分子靶点。与特定的蛋白质绑定后,寡核苷酸适配子可以抑制蛋白质的相互作用,从而引起一定的治疗效果。通过组合技术、适体、aptscl56被选为目标的潜在sclerostin抑制剂loop3结构。

适配子sclerostin抑制剂选为有效和安全

研究小组检查了aptscl56与骨质疏松大鼠模型的治疗功能和成骨不全症小鼠模型。他们发现aptscl56有效地提高骨形成作用。另一方面,应用aptscl56并不会增加患心血管疾病的风险,如动脉瘤和动脉粥样硬化发展的两种模式。

寡核苷酸适配子的医疗使用有一定的优势,如热稳定性和易于合成。然而,他们容易快速退化和肾过滤。研究小组因此修改aptscl56产生一个名为Apc001的适配子与更长的半衰期。团队证明Apc001促进骨形成,增加骨密度,改善骨微体系结构完整性和增强骨骼力学性能与成骨不全症有骨质疏松症的老鼠和老鼠。

临床试验将于2024年开始

“寻找可靠和安全的替代品,以克服现有药物的局限性是至关重要的帮助病人需要骨合成代谢疗法。我们正在进行的研究,由确定适体分子sclerostin抑制的目标药物发现提供希望为下一代sclerostin抑制剂的发展在不久的将来,“张教授,通用电气说。

“我们寻找替代药物骨合成代谢的治疗是一个很好的例子,三方合作学术界、工业和政府。进行的研究工作在一定程度上与当地一家生物技术公司合作,这是创新和技术支持的基金。一些生物技术公司在内地从事适体的发展研究的某些方面,如毒理学测试。的协作工作将继续创造更多的协同和丰硕成果,”教授说律航。

治疗适配子Apc001被授予孤儿食品药品监督管理局指定的治疗成骨不全症在2019年。