研究人员确定了对抗胰腺癌耐药性的关键代谢调节因子

布法罗大学药学和药学科学学院的研究人员最近在分子与细胞蛋白质组学，描述了他们在识别癌症细胞对吉西他滨(Gem)耐药的关键代谢调节因子方面的工作，吉西他滨是胰腺双腺癌(PDAC)的标准护理化疗，最致命的胰腺癌类型。

罗伯特·m·斯特劳宾格博士，布法罗大学杰出教授，曲军博士，教授，都是制药科学系，领导了这项研究，其中包括威廉·j·Jusko博士，纽约州立大学杰出教授，和他的几个实验室成员。

吉西他滨耐药(GemR)可在临床化疗期间发生，导致患者预后不良。了解宝石抗性的分子机制一直具有挑战性。

Straubinger和Qu合作应用了一种先进的综合定量蛋白质组学分析方法，以确定PDAC中Gem抗性的关键代谢调控因子。他们的团队系统地检测了PDAC癌细胞，并确定了几种耐药的治疗漏洞，可以靶向改善PDAC患者的Gem耐药治疗结果。

胰腺腺癌对目前的治疗或对某些癌症有效的新免疫疗法反应不佳。Gem是PDAC患者的主要药物，但只能提供适度的生存益处。临床上，宝石耐药的发展可能是迅速的，并损害其疗效。

第一作者林庆翔(Nick Lin)博士——作为斯特劳宾格在罗斯威尔公园综合癌症中心癌症应激生物学项目的研究生，他完成了大部分工作，现在是马萨诸塞州总医院/哈佛医学院的博士后学者——开发了多个癌细胞系获得了高度的宝石抗性。

然后，该团队使用详细的蛋白质组学分析来测试他们的假设，即Gem敏感性的巨大损失细胞系将识别出PDAC细胞中相互合作以产生高度耐药状态的多种蛋白质功能网络。

总的来说，这项工作对Gem耐药有了更全面的了解，并为设计有效的治疗方法来克服PDAC患者的Gem耐药奠定了合理的基础。

关键发现表明，在高gemr细胞中观察到的多种蛋白水平变化的总体后果是多种药物反应网络的改变协同工作，以降低Gem及其活性代谢物的细胞内浓度。

研究小组注意到蛋白表达在细胞宝石运输和代谢途径中，可以防止PDAC细胞经历致命的宝石诱导的应激和损伤。该团队得出结论，调节这些药物代谢途径的方法可以治疗性地克服PDAC患者的Gem耐药，并且一直致力于识别潜在的“主调节因子”，可能协调PDAC细胞的整体耐药反应。

Lin说:“这项研究利用全球前沿的定量蛋白质组学分析，系统地剖析了胰腺癌获得性和内在耐药的分子机制，并提供了系统级的见解，可以转化为药物代谢的治疗调节，以克服临床上经常出现的化疗耐药，并改善胰腺癌患者的治疗。”

“了解癌细胞在多种途径中存在适应性，使我们能够专注于对抗耐药性的新药。一个明显的重点是识别可能的驱动耐药性的“主调控因子”，因为我们在高耐药性PDAC细胞中观察到的变化似乎是朝着一个总体目标协调的。找到重编程耐药细胞的药物将是利用这些发现并逆转临床耐药的关键，”斯特劳宾格说。

该团队继续其工作，以开发有希望的药物组合策略，可以逆转药物PDAC患者肿瘤的耐药性。最终的希望是，这些方法可以迅速进入临床研究，使胰腺癌患者与这种高度侵袭性和往往致命的癌症作斗争。