大型国际研究揭示了与心脏病有关的基因
在过去的15年里，人类基因组中有超过200个位点与冠状动脉疾病(CAD)的风险有关，这是全球死亡的主要原因。尽管如此，研究人员还没有完全了解这些基因组变异是如何改变蛋白质、细胞或组织的功能从而导致疾病的——这些知识可以为新疗法的开发提供信息。
在一项大型研究中，国际CARDIoGRAMplusC4D联盟的科学家汇编并分析了100多万人的DNA数据，其中包括20多万冠状动脉疾病患者。研究人员发现了68个与CAD风险增加相关的新基因组区域或位点，使总数超过250个。
他们还开发了一种全面的方法，结合了八种不同的证据线，并使用它系统地确定了220个潜在的因果基因，这些基因是相关位点的基础。他们通过基因组编辑和基于细胞的实验验证了其中一个假定的因果基因的作用，展示了他们的方法揭示原因的力量特定的基因可能参与CAD的发展。
这项研究发表在自然遗传学，提供了CAD遗传根源的更完整的图片，概述了未来研究的基因和遗传变异列表，并展示了一个分析框架，以确定致病基因，可用于加强其他疾病的研究全基因组关联研究(GWAS)。
研究人员在《科学》杂志上公开分享了他们的发现心血管疾病知识门户由布罗德的科学家开发。
“这共同努力代表了冠状动脉疾病遗传学领域的重大进步，”该研究的共同第一作者Krishna Aragam说，他是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所心血管疾病倡议的科学家，也是马萨诸塞州总医院的心脏病学家。
“我们希望我们的方法能够鼓励从事其他性状和疾病的GWAS研究的小组用几条正交的证据线系统地询问遗传位点，并为其他人提供广泛的资源进行查询。这样的研究不会随着基因列表的公布而结束——相反，它们为新的机制研究铺平了道路。”
该研究的共同高级作者、剑桥大学分子流行病学教授亚当·巴特沃斯(Adam Butterworth)说:“我们已经证明，一种系统的、针对疾病的方法可以有效地指出疾病的真正遗传根源，并对疾病机制提供更清晰的见解，这对于将统计见解转化为生物学意义至关重要，并最终找到治疗冠状动脉疾病等危险疾病的创新疗法。”
因果的线索
随着过去几年里大型生物库和队列的出现，研究界已经能够挖掘出越来越大的疾病遗传关联数据集。在目前的研究中，研究人员希望扩大对心脏病遗传联系的搜索，并表明他们的方法可以揭示疾病相关基因座的功能含义。
Aragam说:“目前发现遗传学的时代不仅仅是关于发现，而且还关于询问每个发现的遗传位点与相关疾病之间的联系。”
在这项新研究中，联盟科学家从英国生物银行、CARDIoGRAMplusC4D联盟、前瞻性队列、医院生物银行和临床试验中收集了100万主要来自欧洲血统的人的遗传和医疗数据，其中包括近20万患有糖尿病的患者冠状动脉疾病．
他们对整个数据集进行了GWAS元分析，扫描每个人基因组中的DNA位点，以确定更有可能在患有这种疾病的人身上发现的遗传变异。他们在基因组中发现了241个与CAD风险相关的位点，其中包括30个从未与CAD相关的位点。
大多数新的基因组位点与CAD风险的非常小的变化有关，这表明，通过研究主要是欧洲血统的人群，很少有(如果有的话)对CAD风险有重大影响的常见遗传变异有待发现。
为了提高他们的发现能力，研究人员将他们的大型数据集与来自日本生物银行的数万名东亚血统个体的数据结合起来，其中包括29,000名CAD患者。联合分析揭示了另外38个与CAD风险相关的基因组位点。巴特沃斯说:“与那些局限于欧洲血统参与者的GWAS相比，未来的GWAS更能包容不同祖先的人群，可能会产生更多的见解。”
研究小组希望更进一步，不仅发现这些GWAS“命中”，还将它们与附近导致CAD的基因联系起来，当它们被破坏时。有多种方法可以确定GWAS击中附近的哪个基因可能在疾病中起因果作用，因此研究人员决定开创一种创新的、系统的方法，结合其中8种方法的证据。其中一些方法寻找最接近或可能最具破坏性的变异，而另一些方法则寻找已知在患者身上发生改变的基因。
此外，这项研究是首次使用Broad研究员Hilary Finucane实验室开发的方法之一，称为多基因优先级评分(PoPS)，该方法根据基因在CAD中发挥的生物途径的参与程度对GWAS命中附近的基因进行排名。
研究人员将他们的框架应用于所有279个与CAD相关的基因组位点，以一致的方式系统地寻找致病基因。那些被8种测量方法中的3种或更多优先考虑的基因被认为极有可能是GWAS命中的因果基因。该团队使用基因组编辑和基于细胞的实验验证了其中一个致病基因MYO9B，发现它似乎通过调节血管细胞运动来调节CAD的风险。
预测能力
为了探索他们的发现的潜在临床应用，研究人员生成了一个新的多基因风险评分，该评分包含了基因组中超过200万个变异，并预测了偶发和复发CAD的风险。该评分是基于大约三倍于CAD风险评分的个人数据得出的。虽然该团队的得分更好地预测了个人患新发和复发性CAD的风险，但考虑到GWAS样本量的大幅增加，这种改善令人惊讶地有限。
这表明，与越来越大的单祖先GWAS相比，更多的祖先多样性和多基因评分方法的进步可能更有可能导致多基因风险评分表现的实质性改善。
研究小组希望其他研究人员能利用他们的发现进一步探索可能的致病基因对功能的影响。
Aragam说:“目前的研究证明了‘变异到功能’方法对提高我们对疾病生物学的理解的重要性。”“我们希望我们的结果将引导其他人破译新的疾病机制，这样我们就可以找到治疗CAD的新方法，这种疾病继续影响着世界各地的许多人。”
