研究发现恰加斯病患者的消化障碍与遗传变异有关

南美锥虫病由原生动物寄生虫克氏锥虫引起，影响着全世界约800万人。超过三分之一的人会出现严重的心脏或消化问题，死亡风险增加。导致这种临床症状的过程尚不完全清楚。

发表在杂志上的文章共同参与描述了由巴西研究人员领导的一项研究，该研究表明，恰加斯病巨型食管患者的线粒体基因发生了突变，这是一种食管扩张并失去动力的疾病。这一发现可能为开发新的治疗方法铺平道路。

该研究表明，细胞因子干扰素γ(一种炎症介质)的增加会导致氧化应激，从而导致神经元线粒体功能障碍。食道内神经元的退化导致了这种疾病的发展。

“经过多年的研究，我们能够更好地了解干扰素引起的线粒体功能障碍。这一发现的重要性在于，它提供了寻找可以缓解这种变化的特定药物的机会，”这篇文章的最后一位作者Edecio Cunha-Neto告诉Agência FAPESP。

Cunha-Neto是São保罗大学医学院(fp - usp)经营的心脏研究所(INCOR)的免疫学家和研究员，他是临床医学系的教授，他是本文的通讯作者之一。另一位是法国艾克斯-马赛大学的研究员克里斯托夫·谢维拉德。

Cunha-Neto研究南美锥虫病已有30多年，尤其对该疾病引起的心肌病病例感兴趣。他解释说，这些患者之前被证明有炎症改变，用血液中γ干扰素的水平来衡量。

在这项研究中，研究人员分析了接受心脏移植的南美锥虫患者的心脏材料，观察到该器官的能量代谢紊乱，大量与ATP(三磷酸腺苷)生产相关的蛋白质和酶水平下降，ATP是细胞能量的主要来源，也是RNA制造的参与者。这些结果证实了先前在体内观察到的南美锥虫患者心脏能量代谢降低的现象。

在2021年免疫学前沿例如，研究发现，由于恰加斯病引起的心肌病患者的高水平干扰素- γ会降低细胞能量代谢，导致心脏组织的线粒体功能障碍。

线粒体是为细胞提供能量的细胞器。它们有自己的基因组——线粒体DNA或mtdna——有16,569个核苷酸会发生突变。细胞核中编码有大约1500个线粒体基因。一些突变可以导致线粒体疾病的发展。

“我们用干扰素γ治疗心肌细胞，观察到ATP产生的减少，这使我们假设干扰素γ也参与了疾病的其他症状，降低线粒体功能。我们决定研究巨型食管的病例，”Cunha-Neto说。

据估计，大约10%的恰加斯患者有消化系统改变，30%有心脏问题。后者中约60%在两年内死亡，相比之下，患有其他类型心肌病的受试者只有30%死亡。10月，巴西心脏病学会(SBC)发布了关于恰加斯心肌病的新指南，包括新的治疗建议。

世界卫生组织(WHO)将南美锥虫病列为被忽视的热带疾病(NTD)。它主要由受感染的锥蝽或吻蝽传播，它们在叮咬受害者后会排便。粪便中的克氏锥虫寄生虫可以通过粘膜或皮肤破损进入人体。

在包括巴西在内的几个国家，其他媒介越来越重要，如食用被感染细菌污染的食物，怀孕期间寄生虫从母亲传播给胎儿，输血和器官移植。诊断越早，病人就能越早接受治疗，治愈的机会就越大。

基因分析

通过对外显子组(基因组的蛋白质编码区域)进行测序，研究人员此前观察到，在患有多例恰加斯病的家族中，罕见的线粒体遗传变异与慢性恰加斯心肌病之间存在关联。

在最近发表的研究中，该小组对13名南美锥虫巨食管患者的整个外显子组进行了测序。大约40%的人具有相同的线粒体变异(MRPS18B P230A)，在18%的慢性恰加斯心肌病患者中发现了这种变异，但在巴西总人口中仅占2%。

分析患者淋巴母细胞系突变和不突变，以评估干扰素γ对线粒体功能的影响。一名患者线粒体突变为纯合子，在干扰素γ存在时，其ATP产量低于未发生突变的患者细胞。

该组织最近批准了一个新的研究项目，用于分析线粒体突变家族的病例。这个想法是为了研究用干扰素-伽马信号抑制剂和保护线粒体的物质治疗模型的效果。可以使用的物质包括二甲双胍，一种用于控制2型糖尿病的药物，以及白藜芦醇，一种具有抗氧化作用的植物衍生化合物。这两种情况都被证明可以缓解线粒体功能障碍心肌细胞干扰素诱导。

Cunha-Neto说:“我们计划筛选1700种已经给患者使用且已知安全的药物，看看我们是否能找到其他对干扰素- γ对心肌细胞的作用有缓解作用的药物。”