新方法在动物模型中识别阿尔茨海默病进展的空间生物标志物

许多疾病会影响细胞在组织中的空间组织方式，例如在阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白-β蛋白在大脑中聚集形成斑块。研究细胞在组织不同区域的差异可以帮助科学家更好地理解导致阿尔茨海默病和其他疾病的关键变化。但事实证明，将基因表达、细胞结构和空间位置的数据整合到同一分析中具有挑战性。

现在，来自麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和瑞士ETH Zürich的研究人员开发了一种计算框架用于同时分析基因表达细胞核的结构，以及它们在空间中的位置。STACI(空间转录组结合使用自编码器与染色质成像)是第一个结合这三种数据的方法。该研究结果最近发表在自然通讯．

该团队由卡罗琳·乌勒(Caroline Uhler)领导，她是该研究的资深作者，也是布罗德学院埃里克和温迪·施密特中心的联合主任，以及该研究的第一作者、乌勒实验室的研究生张欣一(Xinyi Zhang)，他们开发了STACI，并将其应用于研究阿尔茨海默病的小鼠模型。

STACI使用一种叫做神经网络分析一种名为STARmap的技术产生的数据，这种技术可以测量2000多个基因的表达，并绘制出它们在完整组织中的位置。STARmap是由布罗德研究所核心成员、该研究的合著者小王开发的。

研究小组使用STACI分析了阿尔茨海默氏症小鼠模型的脑组织。通过研究基因表达和细胞在组织中的位置，科学家们确定了小鼠大脑皮层中更有可能有显著斑块积聚的部分。

在研究作者、ETH Zürich机械基因组学教授G. V. Shivashankar的帮助下，研究小组还发现，他们可以通过分析斑块附近细胞的一个特征来预测斑块的大小——疾病进展的标志——染色质的结构，染色质是组成染色体的DNA和蛋白质的复合物。结果表明，染色质结构可能是阿尔茨海默病进展的一个标志。

Uhler说:“我们开始思考如何整合这些不同的数据模式。”Uhler也是Broad的核心研究所成员，也是麻省理工学院电气工程和计算机科学系的教授。“真正令人兴奋的是，现在有了STACI，我们可以开始提出生物学问题，通过同时考虑所有模式来更多地了解疾病。”

Zhang也是施密特中心的研究员，他说STACI对研究人员来说是一个有用的工具，因为染色质成像在实验室中是常规的，比直接测量细胞的基因表达更便宜。她说:“这项研究可能为研究大脑的哪些区域更容易受到疾病的影响以及追踪疾病的进展提供了简单、低成本的途径。”

太空中的细胞

在之前的工作中，Uhler和Shivashankar展示了他们可以使用计算技术来分析单细胞RNA测序数据和染色质图像。他们与王合作，整合了来自STARmap的细胞位置数据分析，并构建了STACI。

STACI依赖于一个神经网络，它从“训练”数据中学习模式来预测新数据的特征。为了开发STACI，研究人员训练它建立一个称为潜在空间的地图，将具有相似位置、基因表达或染色质结构的细胞分组在一起。然后，他们使用STACI分析小鼠的染色质图像大脑组织．

从这个潜在空间中，科学家们发现斑块沉积物的大小与异染色质与常染色质的比例高度相关，后者表明染色质的密集程度。这种关系表明DNA排列可能是疾病进展。

该团队表示，两者之间的联系染色质密度和斑块提出了阿尔茨海默病研究的新问题。他们希望他们的发现能激励其他小组去研究DNA排列和斑块形成之间的生物学关系。

拓展

脑组织样本的收集和制备方式可能存在很大差异，但科学家们设计了STACI来解释这种差异。该技术也可以应用于其他空间数据类型，比如由陈飞(Fei Chen)、埃文·马科科(Evan Macosko)和broad的其他同事开发的slide - seq -以及Visium和MERFISH。

Uhler补充说，STACI还可以帮助研究人员更多地了解其他疾病，因为许多疾病都具有重要的空间特征。她设想使用该框架来分析癌症、肺或其他组织中的纤维化或瘢痕的局部微环境，以及发育过程。当科学家们将STACI应用于新问题时，他们可能会遇到新的分析挑战，但她认为这是一个帮助模型扩展的机会。

乌勒说:“这项工作表明，生物学如何为新的计算问题和发展提供巨大的灵感。”“这真的很令人兴奋。”