用超级自我充电的T细胞杀死胰腺癌

加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家已经改造了T细胞，使其产生一种有效的抗癌细胞因子，但只有当它们遇到肿瘤细胞时才会产生这种细胞因子。这种免疫疗法消除了小鼠的黑色素瘤和胰腺癌，而且没有严重的副作用，它为对抗这些和其他难以治疗的癌症提供了一种有前途的新策略。

细胞传递IL-2，一种由免疫系统自然产生的强大炎症分子。IL-2会给T细胞增压，免疫细胞那会致命的癌症细胞还能防止感染。虽然肿瘤学家几十年来一直知道IL-2具有强大的抗癌活性，但它的使用一直受到全身注射时产生的毒性反应的限制。

这项研究发表于2022年12月15日科学，研究人员能够将细胞因子控制在癌症内肿瘤当T细胞识别出癌细胞时，它们就会分泌IL-2。

“我们已经利用了这些细胞作为局部传递剂的能力，只有当它们意识到自己在正确的地方时，才会制造出它们的t细胞放大器，”Byers细胞和细胞学杰出教授Wendell Lim博士说分子生物学他是加州大学旧金山分校细胞设计院的主任，也是这项研究的资深作者。“我认为这是一个模型，我们可以使用细胞疗法，以更有针对性的方式提供多种有效但有毒的治疗剂。”

溜过障碍

细胞疗法对许多血癌非常有效，因为它们可以自由漂浮，所以很容易接触到细胞。然而，实体肿瘤会建立多个防御墙，阻止治疗性T细胞进入。即使这些细胞真的进入了肿瘤，它们通常在能够消灭癌细胞之前就已经筋疲力尽了。

自20世纪80年代以来，肿瘤学家已经知道，高剂量的IL-2可以使T细胞克服这些障碍，细胞因子已被用于治疗具有挑战性的癌症病例。但是简单地给病人全身注射IL-2会导致高烧、血管渗漏和器官衰竭。

Lim和主要作者Greg Allen，医学博士，兼任医学助理教授和细胞设计研究所的研究员，旨在通过工程细胞来驯服IL-2的影响，只在需要的地方增强癌症杀伤免疫反应:在肿瘤中。

他们选择了众所周知的难以治疗的肿瘤，比如胰腺、卵巢和肺部的肿瘤，这些肿瘤几乎形成了针对T细胞的铁膜屏障。

为了改造T细胞，使它们在肿瘤中能够感知，研究人员使用了一种合成的Notch(或synNotch)受体，这是一种灵活的分子传感器林的实验室是在几年前建成的．这些受体横跨细胞膜，末端突出在细胞内外。外部部分识别并绑定到肿瘤细胞触发内部部分，开始产生IL-2。

研究小组在包括黑色素瘤和胰腺癌在内的许多致命肿瘤上测试了synNotch细胞，发现这些细胞完全按照计划工作。

“我们能够设计出这些治疗细胞，让它们越过肿瘤的防御屏障。一旦进入肿瘤，它们就能立足，并开始有效地杀死癌细胞，”艾伦说。“我们控制了这些肿瘤，在某些情况下治愈了它们。”

正反馈电路

这种方法的成功归功于在细胞中设计了一个电路，以可控的方式放大免疫反应。这诱导细胞只在它被编程识别的特定条件下产生IL-2。

艾伦说:“这种感应电路实际上是一个正反馈回路，是使这些设计T细胞能够如此有效地运作的重要因素。”

当synNotch受体告诉T细胞制造IL-2时，这个循环就开始了。IL-2反馈给细胞，导致细胞分裂，反过来产生更多的细胞，这些细胞产生更多的IL-2。整个过程被限制在肿瘤内，保护身体的其他部分不受伤害。

艾伦是一名研究人员和肿瘤学家，他希望开始在临床试验中测试这种治疗方法胰腺癌2024年的病人。

“最先进的免疫疗法在很多困难的地区都不起作用实体肿瘤他说。“我们认为这种类型的设计可以克服主要障碍之一，并以一种安全且无副作用的方式进行。”