病原传感器的惊人能力被揭示

莱斯大学的合成生物学家开发了一种新方法来研究每年导致数百万人患病的沙门氏菌、大肠杆菌和其他病原体的感觉系统。

在致病细菌时，传感器PhoPQ会打开感染所需的一组基因。水稻研究人员将PhoPQ重新连接到一个报告基因上，该基因每次受到刺激时都会产生荧光蛋白。然后，研究人员将他们的工程微生物暴露在数千种叫做多肽的小蛋白质中，每当多肽触发PhoPQ传感器时，微生物就会发出一种指示性的荧光。

在一篇发表于自然化学生物学Rice的Jeff Tabor，主要合著者Kathryn Brink和同事描述了他们的技术，并展示了如何将其与一种称为肽显示的方法结合起来，快速扫描大量肽库，并识别那些激活细菌传感器的肽。

Tabor说:“这是第一个研究细菌中肽受体相互作用的高通量方法。”

多肽是一类重要的细菌传感受体激活剂。细菌可以像化学推特一样传播多肽来警告危险或组织集体行动。致病菌也已经进化到检测威胁肽，包括人类抗微生物肽(AMPs)。

“抗菌肽是我们身体产生的一种小蛋白质，通过杀死细菌来对抗感染，”塔博尔说。“它们是由免疫系统和许多组织产生的。它们还可以发挥‘双重作用’，作为激活或抑制免疫活动的信号，比如杀死细菌的炎症。”

布林克、塔博尔、莱斯大学研究生麦克斯韦·亨特和他们的同事利用质粒改造大肠杆菌，使其在外表面显示amp。

“这种方法的好处是，我们可以很容易地用数千种不同的肽来‘治疗’大肠杆菌质粒塔博尔说。“与化学合成肽相比，这既便宜又简单。”

先前的研究表明，PhoPQ能感知一种人类AMP以及几种在炎症中起作用的人类信号肽。

Tabor说:“大规模化学合成多肽是非常昂贵的，所以之前研究激活PhoPQ能力的多肽数量的记录是9个。”“通过对多肽进行基因编码，我们能够在一次实验中筛选出3000多种多肽。”

他说，实验产生了“海量的数据，其中隐藏着PhoPQ感知的肽的一般特性的信息。”

Brink和Tabor使用机器学习(人工智能的一种形式)来分析数据，找到隐藏的模式，并发现激活PhoPQ所需的肽特征的“新‘规则’”，他说。

“人体产生大约140个amp，”塔博尔说。其中只有两种被测试过激活PhoPQ的能力。我们测试了其中的大部分，发现了13个新的人类amp，它们激活了这种细菌传感器。这些物质由身体的不同组织产生，包括小肠、尿道和免疫细胞。这表明，这些细菌正在保护自己免受我们免疫系统的更多攻击，而且可能在我们身体的更多地方，这比我们之前认为的要多。”

PhoPQ是细菌中高度保守的遗传途径病原体．为了扩大他们的发现并探索PhoPQ感知在其他物种中是如何进化的，Brink和Tabor还描述了PhoPQ对致病性和非致病性大肠杆菌菌株以及另一种称为肺炎克雷伯菌的病原体的反应。

Tabor说:“我们发现了令人震惊的证据，即致病性大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的PhoPQ对它们感染组织中富集的amp反应更强烈。”例如，来自致病性大肠杆菌的PhoPQ对膀胱中的amp反应更强烈，而膀胱中的amp经常引起感染。

塔博尔说:“这一结果表明，可能存在一场军备竞赛，人类进化出新的抗菌肽，以新的方式攻击细菌，而细菌进化出专门防御这些抗菌肽。”

他说，新的肽显示方法并不兼容所有的肽。

塔博尔说:“有些人有先进的化学修饰，无法使用我们的系统。”“但我们的方法与许多肽兼容，包括那些存在于一些amp中的二硫键。我们认为我们的方法可以用来发现激活其他细菌受体的肽，这些受体涉及许多细菌物种的毒性、细菌间战争、生物膜形成、感染和其他过程。”

塔博尔是生物工程和生物科学的教授。布林克是斯坦福大学医学院的博士后研究员，也是莱斯大学系统、合成和物理生物学博士项目的校友。

其他研究的合著者包括Maxwell Hunt, Andrew Mu, Kevin Lorch和Brett Pogostin，都是莱斯大学的;麻省理工学院的Ken Groszman;俄亥俄州立大学的Ky Hoang和John Gunn。