研究揭示了氯胺酮是如何在大脑中充当“开关”的

根据宾夕法尼亚大学医学院研究人员的一项新研究，氯胺酮是一种公认的麻醉剂和越来越受欢迎的抗抑郁药，它能戏剧性地重组大脑的活动，就像激活回路的开关被打开一样。

在一个自然神经科学本月发表的论文中，研究小组描述了动物大脑皮层神经元活动模式发生明显变化后的模型克他命给药——观察正常活跃的神经元被沉默，另一组正常安静的神经元突然活跃起来。这种氯胺酮引起的与抑郁症有关的大脑关键区域的活动转换可能会影响我们对氯胺酮的理解治疗效果以及神经精神病学领域的未来研究。

“我们令人惊讶的结果揭示了两种不同的皮质神经元群，一种参与正常清醒的大脑功能，另一种与氯胺酮诱导的大脑状态有关，”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院麻醉学、重症监护和神经科学助理教授、共同领导和共同资深作者约瑟夫·奇康(Joseph Cichon)说。

“氯胺酮诱导的这种新网络可能会使人做梦、催眠或某种无意识状态。如果这是真的，这也可能表明氯胺酮的治疗效果是在这里发生的。”

麻醉师通常在手术前使用麻醉药物，以可逆地改变大脑的活动，使其进入无意识状态。自20世纪60年代合成氯胺酮以来，由于其可靠的生理效应和安全性，氯胺酮一直是麻醉实践的支柱。

氯胺酮的一个显著特征是它能维持大脑表层(皮层)的某些活动状态。这与大多数麻醉剂相反，它们通过完全抑制来起作用大脑的活动。正是这些保存下来的神经元活动被认为是氯胺酮在与抑郁症相关的关键大脑区域的抗抑郁作用的重要因素。但是，到目前为止，氯胺酮如何发挥这些临床效果仍然是个谜。

在他们的新研究中，研究人员分析了老鼠在服用氯胺酮前后的行为，并将它们与服用安慰剂盐水的对照组老鼠进行了比较。一个关键的观察结果是，那些注射氯胺酮的人，在几分钟内表现出行为变化与服用该药的人的情况一致，包括活动能力下降，对感官刺激的反应受损，统称为“分离”。

“我们希望准确地指出氯胺酮在使用时影响大脑回路的哪些部分，这样我们就可以打开更好地研究它的大门，并在未来的道路上，更有益的治疗使用它，”共同领导和共同资深作者亚历克斯·普罗克特说，他是宾夕法尼亚大学麻醉学和重症监护学副教授。

双光子显微镜成像皮质大脑氯胺酮治疗前后的组织。通过跟踪单个神经元及其活动，他们发现氯胺酮激活了沉默的细胞，关闭了之前活跃的神经元。

观察到的神经元活动可以追溯到氯胺酮阻断突触受体活动的能力，突触受体是神经元之间的连接，称为NMDA受体和离子通道称为HCN通道。研究人员发现，他们可以在没有药物的情况下，通过简单地抑制大脑皮层中的这些特定受体和通道来重现氯胺酮的效果。科学家们表明氯胺酮削弱了几组通常抑制其他神经元的抑制性皮质神经元。这使得通常安静的神经元，当氯胺酮不存在时通常被抑制的神经元，变得活跃起来。

研究表明，这种抑制的缺失对于兴奋性神经元的活动转换是必要的，兴奋性神经元是形成交流高速公路的神经元，也是常用的抗抑郁药物的主要目标。要确定氯胺酮在兴奋性和抑制性神经元中的驱动作用是否是氯胺酮快速抗抑郁作用的原因，还需要进行更多的工作。

“虽然我们的研究直接涉及基础神经科学，但它确实指出了氯胺酮作为速效抗抑郁药的更大潜力，以及其他应用，”合著者、麻醉学杰出教授、麻醉学和重症监护研究副主席、医学博士马克斯·凯尔兹(Max Kelz)说。“需要进一步的研究来充分探索这一点，但我们发现的神经元开关也是一些精神疾病引起的分离幻觉状态的基础。”