科学家发现了多种可能导致前列腺癌耐药的细胞类型

研究人员以单细胞分辨率描述了前列腺癌细胞在疾病发生期间的动态变化——从开始到雄激素独立，此时肿瘤不再对激素剥夺疗法有反应。

他们在老鼠身上的研究，今天发表在eLife，显示中间细胞的扩张前列腺癌这与人类对治疗的耐药性和不良临床结果有关。这些细胞具有抗阉割性，这意味着它们在缺乏睾酮的情况下继续生长，这可以解释前列腺肿瘤如何对激素相关治疗产生耐药性。

前列腺癌是最容易确诊的癌症，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。这在很大程度上是由于对疾病进展背后的细胞驱动因素以及发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的风险的不完全了解。

前列腺上皮细胞是一种形成腺体和器官表面的身体组织，通常由两种上皮细胞组成:基底细胞和高度分化的腔细胞(形态发生改变的细胞)。然而，一种更像茎的、抗阉割的腔细胞中间体先前已经被提出。

“有人认为，正常的腔细胞能够转变成这些细胞祖细胞第一作者Alexandre Germanos说，他是美国华盛顿大学分子与细胞生物学的博士候选人，也是美国弗雷德·哈钦森癌症中心人类生物学部门的研究生。“有证据表明，这些细胞有助于前列腺肿瘤的初始发展和晚期癌症的治疗耐药性，尽管这尚未在其他CRPC模型中得到证实。”

为了进一步研究这一点，Germanos和同事们使用CRPC小鼠模型在疾病过程中创建了“前列腺细胞组成和进化图谱”。

一种名为Pten的基因编码一种肿瘤抑制酶，在大多数晚期前列腺癌患者体内是不活跃的。研究小组使用了一种叫做单细胞RNA测序的技术，比较了健康小鼠和缺乏Pten的小鼠的上皮细胞和非上皮细胞类型的种群。

在健康小鼠的前列腺中，他们观察到多种上皮细胞类型——基底细胞、腔内细胞和腔内祖细胞。在缺乏Pten的小鼠前列腺中，他们观察到腔内中间细胞的扩张，可能来源于三种细胞来源——基底细胞、腔内祖细胞和分化的腔内细胞。这表明基底细胞可以在Pten缺失后转化为中间细胞，这支持了该领域的其他发现。研究小组还观察到，在激素剥夺后，癌变中间细胞进一步扩张，这显著增加了肿瘤内细胞的多样性(称为肿瘤异质性)。他们证明这种异质性可以通过抑制蛋白质合成来约束。

然后，研究小组试图描述这种激素剥夺诱导的中间细胞扩张的影响。在中间细胞中，他们发现5个基因特征被特别富集。他们使用两组前列腺癌患者的大量rna测序数据集，表明该特征与治疗耐药性和不良临床结果有关。此外，该特征在转移性人类前列腺癌细胞的一个子集中富集，这些肿瘤能够扩散，但在原发肿瘤细胞中不富集。

这些发现表明，从前列腺癌小鼠模型中获得的5个基因签名可能对理解人类疾病具有重要意义。该基因标记的存在可以作为一种有用的预后工具，用于预测患者的治疗耐药性和预后。作者呼吁进一步的研究来验证这一特征和中间样细胞群在前列腺癌个体中的作用。

他们的分析还显示，缺乏Pten的小鼠的前列腺高度富集免疫细胞这促进了肿瘤的产生，创造了一个微环境，帮助肿瘤逃避免疫系统的抑制。促肿瘤巨噬细胞是一种参与破坏有害生物的特殊细胞类型，由上皮细胞和一种有助于形成结缔组织的细胞(称为成纤维细胞)招募。这表明，阻断肿瘤相关巨噬细胞的募集可能是克服前列腺癌免疫治疗耐药性的有效策略。

“总的来说，我们的工作突出了多种上皮细胞和免疫细胞类型，这些细胞类型对前列腺癌的发生和发展至关重要，并阐明了特定细胞群之间的相互作用，这些细胞群有助于抵抗去雄，”华盛顿大学弗雷德·哈钦森癌症中心人类生物学部门副教授、医学和基因组科学系(附属)高级作者Andrew Hsieh总结道。

“我们希望为癌症研究人员提供广泛的、可搜索的资源，并鼓励在该领域进行进一步研究。因此，我们开发了一个公众可访问的和互动网站这使得科学家可以对我们研究中分析的所有50780个细胞进行细胞和基因特异性查询。”