新方法成功地将基因组变异追溯到遗传疾病

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员发表了一份对13项采用基因型优先方法进行患者护理的研究的评估报告。这种方法与典型的表型优先的临床研究方法形成对比，后者从临床发现开始。基因型优先的患者护理方法包括选择具有特定基因组变异的患者，然后研究他们的特征和症状;这一发现揭示了基因和临床疾病之间的新关系，拓宽了与已知疾病相关的特征和症状，并为新描述的疾病提供了见解。的研究发表于美国人类遗传学杂志．

美国国家人类基因组研究所(NHGRI)反向表型核心的遗传顾问、该论文的第一作者Caralynn Wilczewski博士说:“我们证明了基因型优先研究是可行的，特别是对于识别那些患有罕见疾病的人来说，否则他们可能不会引起临床注意。”

通常，为了治疗遗传疾病，研究人员首先确定出现症状的患者，然后在患者基因组中寻找可能解释这些发现的变异。然而，这可能会导致偏见，因为研究人员是基于他们对这种疾病的理解来研究临床发现的。表型优先的方法限制了研究人员了解疾病的全部症状和相关的基因组变异。

NIH杰出研究员、NHGRI精确健康研究中心主任、该文章的高级作者Leslie Biesecker医学博士说:“基因组学有潜力将反应性药物转变为预防性药物。”“研究如何采取基因型优先的方法进行研究，可以帮助我们学习如何在未来建立预测和精准医学模型。”

这项研究通过基因型优先的方法记录了三种类型的发现。

首先，研究人员发现这种方法有助于发现基因组变异和特定临床特征之间的新关系。例如，一个国家卫生研究院研究发现拥有两个以上的TPSAB1基因副本与胃肠道、结缔组织和神经系统相关的症状有关。

其次，这种方法帮助研究人员发现了与一种疾病相关的新症状，而临床医生之前因为患者没有典型症状而忽略了这些症状。NHGRI的研究人员发现具有与已知代谢紊乱相关的基因组变异的人。进一步的测试发现，尽管只有轻微的症状，但这些人体内与这种疾病相关的某些化学物质含量很高。

第三，这种方法允许研究人员确定特定基因组变异的功能，这有可能帮助临床医生了解新描述的疾病。例如，在一项研究中，NHGRI的研究人员和他们的合作者发现在血细胞的分子水平上，基因组变异与免疫功能障碍有关。

实施基因型优先方法的13项研究使用基因数据从NHGRI的反向表型核心在精准健康研究中心核心聚集了来自ClinSeq(R)和国家过敏和传染病研究所(NIAID)集中测序方案等项目的基因组数据，这些项目共同允许对16,000多名接受过基因组或外显子组测序的研究参与者进行分析。

来自同意广泛共享基因组数据并为未来研究重新联系的参与者的外显子组和基因组测序数据目前可通过NIH内部研究人员通过反向表型核心基因组数据浏览器为他们自己的研究找出感兴趣的基因组变异。

“重要的是，我们为其他机构建立研究项目提供了一个框架，允许基因型优先研究。随着越来越多的项目采用这种方法，我们可以更好地研究基因组医学的预测潜力，”NHGRI反向表型核心主任、本文的高级作者克莱森·特纳医学博士说。

该框架包括广泛的基因组数据共享，并能够重新联系在知情同意过程中明确声明的参与者。NHGRI研究人员建议旨在建立基因型优先中心的机构制定战略计划，特别是决定将返回哪些基因组发现，这可能涉及遗传咨询服务。重要的是，根据这项研究，研究人员必须积极与研究参与者沟通，以建立知情和信任的长期关系。

Wilczewski博士说:“在未来，随着越来越多的研究人员采用这种方法，我们希望能够发现更多的人，特别是随着更多不同的人群加入基因组测序研究，他们可能会受到基因组序列可用性的帮助。”