研究表明，我们的大脑可以变成更聪明的疾病战士

通过在大脑中植入健康的新免疫细胞来对抗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病，已经朝着现实迈进了一大步。加州大学欧文分校(University of California, Irvine)和宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的神经科学家已经找到了一种安全地挫败大脑对它们的抵抗的方法，跨越了探索中的一个关键障碍。

他们发现了大脑细胞被称为小神经胶质细胞预示着治疗甚至预防神经退行性疾病的无数可能性。该团队的论文发表在实验医学杂志．

当小胶质细胞健康时，它们是中枢神经系统的常驻前线疾病战士。“然而，有压倒性的证据表明，在许多神经系统疾病中，它们会出现功能障碍，”UCI神经生物学和行为学教授、该研究的联合主要作者马修·布勒顿-琼斯说。“直到最近，科学家们一直在研究驱动小胶质细胞功能障碍的机制，并试图找到改变它们活动的药物。但通过这项研究，我们找到了一种潜在的方法，利用小胶质细胞本身来治疗这些疾病。”

宾夕法尼亚大学精神病学助理教授、联合第一作者弗雷德里克·“克里斯”·贝内特补充说:“这是一个障碍，因为一旦我们自己的小胶质细胞在我们大脑中应该存在的位置发育，它们就不会放弃那个空间。它们阻碍了新细胞的生成。如果你想插入供体小胶质细胞，你必须耗尽宿主小胶质细胞来打开空间。”

贝内特和他的实验室与布勒顿-琼斯和他的实验室在这个项目上合作。

为了生存，小胶质细胞依赖于其表面一种叫做CSF1R的蛋白质发出的信号。fda批准的抗癌药物培西达替尼被发现可以阻断这种信号，杀死它们。这一过程似乎提供了一种方法，在大脑中清除空间，插入健康的供体小胶质细胞。然而，有一个两难的问题——除非在供体小胶质细胞加入之前停止使用培西替尼，否则它也会消灭它们。但一旦停止用药，宿主的小胶质细胞再生得太快，无法有效地植入供体细胞。

这种困境对治疗患有某些罕见和严重神经疾病的人的努力提出了挑战。一种是克拉伯病(Krabbe disease)，这种病是指人体细胞无法消化大脑中高度丰富的某些脂肪。目前，临床医生使用骨髓移植化疗试图将新的类似小胶质细胞的免疫细胞引入大脑。但这种方法可能是有毒的，必须在克拉贝症状出现之前进行。

“我们的团队相信，如果我们能够克服大脑对接受新的小胶质细胞的抵抗，我们就可以使用更安全、更有效的过程成功地将它们移植到患者身上，以针对大量疾病，”共同第一作者索尼娅·隆布罗索(Sonia Lombroso)说，她是宾夕法尼亚大学的博士生和班尼特实验室的成员。“我们决定研究是否可以使供体小胶质细胞对消除宿主细胞的药物产生耐药性。”

研究人员使用CRISPR基因编辑技术创造了一种氨基酸突变，称为G795A，他们将其引入由人类干细胞或小鼠微胶质细胞系产生的供体小胶质细胞中。然后，他们将供体小胶质细胞注射到人性化的啮齿动物模型中，同时给药培西替尼，取得了令人兴奋的结果。

“我们发现，这个小突变导致供体小胶质细胞抵抗药物并茁壮成长，而宿主小胶质细胞继续死亡，”联合第一作者、UCI博士生Jean Paul Chadarevian说，他是Blurton-Jones实验室的成员。“这一发现可能会为开发新的基于微神经胶质细胞的治疗提供许多选择。培西达替尼已经获得批准临床使用而且患者的耐受性似乎相对较好。”

方法可能包括用健康的小胶质细胞取代功能失调的小胶质细胞来对抗疾病，或者设计出能够识别迫在眉睫的威胁并在它们造成伤害之前用治疗性蛋白质对它们进行打击的小胶质细胞。

UCI-Penn团队认为，基于这种微神经胶质方法的治疗方法可以在十年内开发出来。他们接下来的研究包括在啮齿动物模型中研究如何使用这种方法来攻击与阿尔茨海默氏症相关的大脑斑块，并对抗克拉贝病和其他类似疾病。