小鼠研究揭示慢性疼痛诱发抑郁症的潜在机制

慢性疼痛往往会导致抑郁，从而加重痛苦，临床上很难治疗。现在，根据发表在《柳叶刀》上的一项研究，研究人员第一次发现了驱动这些抑郁系统的潜在机制临床研究杂志．

这种机制会在大脑中一个叫做前扣带皮层该研究的共同负责人李凌勇博士和金伯利·托利亚斯博士说，对这种机制的了解为治疗慢性疼痛诱导的抑郁症确定了一个潜在的治疗靶点。

“慢性疼痛是影响生活质量的一个主要的、未解决的健康问题，”李说，他是阿拉巴马大学伯明翰麻醉学和围手术期医学系的副教授。“不幸的是，慢性疼痛患者的有效治疗选择有限。”

这项研究的重点是一种名为Tiam1的蛋白质，它可以调节其他蛋白质的活性，这些蛋白质有助于构建或破坏细胞的细胞骨架。具体来说，来自德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的Li和Tolias教授的研究团队发现，小鼠模型中的慢性疼痛会导致ACC中Tiam1的激活锥体神经元，导致神经树突上的棘数增加。树突是附着在神经元体上的树状附属物，负责接收来自其他神经元的信息。

更高的脊柱密度增加了神经元之间的连接数量和连接强度，这种变化被称为突触可塑性。这些增加引起超敏反应，并与抑郁症有关小鼠模型．通过使用Tiam1拮抗剂，逆转模型中连接的数量和强度，减轻了小鼠的抑郁情绪，降低了神经元的超敏反应。

ACC已经被认为是大脑中共病抑郁症状的关键枢纽。为了研究这些症状的机制，Li和Tolias领导的团队首先表明，与对照组相比，ACC中的Tiam1在两种具有抑郁或焦虑样行为的慢性疼痛小鼠模型中被激活。

为了证明前扣带回中的Tiam1调节慢性疼痛诱导的抑郁样行为，研究人员使用分子剪刀从小鼠前脑兴奋性神经元中删除了Tiam1。这些小鼠是可活的，有生育能力，没有表现出明显的变化，它们仍然表现出对慢性疼痛的超敏感。然而，引人注目的是，这些Tiam1条件敲除小鼠在五种衡量抑郁或焦虑的不同测试中没有表现出抑郁或焦虑样行为。

当研究人员专门从ACC神经元中删除Tiam1时，他们发现了与更广泛的前脑删除相同的结果。因此，在ACC神经元中表达的Tiam1似乎特异性地介导了慢性疼痛诱导的抑郁样行为。

其他研究已经证实了压力诱发抑郁症的潜在原因焦虑性障碍是大脑中与情绪调节有关的区域的突触连接的改变，包括前额叶皮层、海马体和杏仁核。Li和Tolias在慢性疼痛诱导的类似抑郁行为的前扣带回的树突神经元中发现了类似的变化——他们看到了树突棘密度的显著增加和细胞骨架构建增加的迹象。这伴随着NMDA受体蛋白的增加和ACC神经元中NMDA电流振幅的增加，两者都与多动症有关。

这些不适应的变化在tiam1基因敲除小鼠中没有出现。

研究人员进一步表明，用一种已知的抑制剂抑制Tiam1信号可以缓解慢性疼痛诱导的抑郁样行为，而不会减少慢性疼痛超敏反应本身。抑制还使树突棘密度、细胞骨架构建、NMDA受体蛋白水平和NMDA电流振幅正常化。

氯胺酮是一种已知的药物，可在慢性疼痛引起的抑郁症中产生快速和持续的抗抑郁样作用，而不会减少感觉过敏。然而，其机制尚不完全清楚。李、托利亚斯和同事们表明，氯胺酮在慢性疼痛中持续的抗抑郁样作用是由氯胺酮阻断小鼠ACC神经元中tiam1依赖的、适应性不良的突触可塑性所介导的，至少部分是这样。

“我们的工作证明了Tiam1在慢性疼痛诱导的情绪失调的病理生理学和氯胺酮的持续抗抑郁样作用中发挥的关键作用，揭示了它是治疗慢性疼痛共病情绪障碍的潜在治疗靶点，”李说。

这项研究的共同第一作者，“tiam1介导的突触可塑性抑郁症样和氯胺酮抗抑郁样作用并存的基础慢性疼痛，是来自贝勒医学院的吕勤和卢云刚。