研究人员规避了脑肿瘤亚型的辐射抵抗

这是个好消息，也是个坏消息。患有脑肿瘤的IDH1酶突变的患者通常比没有这种突变的患者活得更长。但即使这些肿瘤最初的侵袭性较弱，它们总是会复发。一个关键原因是:肿瘤对放射治疗有抵抗力，并且具有侵袭性。

在一项新的研究中，密歇根大学Rogel癌症中心的研究人员发现了一种在突变的IDH1中过度表达的基因。研究人类细胞和一种新的小鼠模型都表明，这种名为ZMYND8的基因在抗辐射方面起着关键作用。当他们敲除该基因时，胶质瘤细胞对放射治疗产生了反应。

“这些肿瘤几乎总是会复发，当它们复发时，肿瘤的侵袭性要强得多。这一发现为我们治疗这些患者提供了一种新的治疗途径。这是很有前途的新的治疗靶点Maria G. Castro博士说，她是密歇根医学院的神经外科R.C. Schneider大学教授。卡斯特罗是这项研究的资深作者，发表在临床癌症研究．

研究人员使用了两种细胞培养来自IDH1胶质瘤突变患者的手术活检。用一种抑制剂处理细胞，该抑制剂旨在阻断突变IDH1产生的代谢物。从那里，他们筛选了RNA，发现了一个名为ZMYND8的基因。

“在用mIDH1抑制剂治疗后，我们发现这个基因ZMYND8显著下调。它在突变IDH1胶质瘤细胞中过度表达，但当你用抑制剂ZMYND8处理细胞时蛋白表达会下降。当这个基因下降时，细胞就会变得辐射敏感，”该研究的第一作者斯蒂芬·v·卡尼说，他是卡斯特罗/洛温斯坦实验室的癌症生物学研究生。

已知ZMYND8是DNA损伤反应的调节因子。放射疗法通过破坏DNA起作用。当ZMYND8蛋白表达高时，研究人员看到了辐射抗性。当ZMYND8被敲除时，辐射导致DNA损伤并增加胶质瘤细胞死亡。

研究人员还开发了一种新的IDH1胶质瘤突变小鼠模型，该模型证实敲除ZMYND8可使肿瘤对放射治疗从而提高生存率。

“ZMYND8有助于突变IDH1胶质瘤在辐射反应中的生存。我们的研究表明，我们现在有了一种治疗这些肿瘤的新方法，通过使用基于mrna的疗法，我们可以下调ZMYND8的表达，使细胞对辐射敏感，”研究作者Pedro R. Lowenstein博士说，他是密歇根医学院神经外科教授Richard C. Schneider。

研究人员还将ZMYND8的抑制与其他癌症药物结合起来，如PARP和HDAC抑制剂。他们发现这些其他药物协同作用，使细胞对辐射更敏感，这表明有可能对突变IDH1胶质瘤患者进行联合治疗。

还需要进行更多的研究，但卡斯特罗设想与U-M生物界面研究所的同事合作，设计基于rna的抑制剂来靶向ZMYND8，这种抑制剂可以使用专门设计的纳米颗粒来跨越具有挑战性的血脑屏障。这是他们在之前的研究中已经测试过的技术。